重磅！揭示貪婪的胰腺癌細胞逃避饑餓機制

在一項新的研究中，來自美國紐約大學朗格尼醫學中心、哈佛大學達納-法伯癌癥研究所和密歇根大學醫學院等機構的研究人員通過利用胰腺癌細胞和小鼠開展實驗，發現胰腺癌細胞在致密的腫瘤中通過命令附近的支持細胞（support cell，即后面提到的胰腺星狀細胞）給它們提供替代性營養來源，從而避免饑餓。相關研究結果于2016年8月10日在線發表Nature期刊上，論文標題為“Pancreatic slate cells support tumour metabolism through autophagic alanine secretion”。

這些結果圍繞著當在正常情形下由血液供應的氧氣和血糖（即葡萄糖）處于短缺時，胰腺癌細胞尋找能量的*能力。這就是腫瘤內異常的細胞生長快速地消耗掉可獲得的資源時發生的情形。

這項新研究是揭示出胰腺癌細胞發送信號給胰腺星狀細胞（slate cell），然后胰腺星狀細胞在胰腺中分泌物質從而為胰腺癌細胞生長提供支持。這會導致胰腺星狀細胞將它們自己的細胞組分降解為構造單元，如蛋白的構造單元是氨基酸（如丙氨酸），DNA的構造單元是4種堿基：A、T、C和G。胰腺癌細胞然后將丙氨酸轉運到它們的線粒體中，利用它作為替代葡萄糖的能源。

論文共同通信作者、紐約大學朗格尼醫學中心勞拉與艾薩克-帕爾穆特癌癥中心放射腫瘤科主任Alec Kimmelman博士說，“我們的研究提供更多的證據證實胰腺癌不僅區別性地使用能源，而且也要比很多其他的癌癥類型更加地尋找它。”

Kimmelman說，“這項研究確定了腫瘤與星狀細胞之間存在的一種新類型的交談。了解這一點可能有助這個領域的科學家們設計出藥物來干擾令人吃驚的讓這些癌癥變得如何*的代謝靈活性。”

面臨饑餓

考慮到胰腺癌細胞繼續在低營養的環境中生長，研究人員試圖確定胰腺星狀細胞是否能夠給這些腫瘤細胞提供能量。實驗表明確實，胰腺星狀細胞分泌代謝物導致癌細胞中的線粒體代謝增加了20%到40%和促進癌細胞生長。他們接下來試圖確定哪些分泌的代謝物被胰腺癌細胞攝取從而促進這種增加的線粒體代謝。在分析的大約200種代謝物中，僅有氨基酸丙氨酸和天冬氨酸符合這種情形，而且只有丙氨酸顯著地增加線粒體代謝和腫瘤細胞增殖。

研究人員接下來試圖確定這些胰腺癌細胞如何使用丙氨酸。他們對組成丙氨酸的碳分子進行標記，隨后證實胰腺癌細胞將丙氨酸轉化為相關的代謝物，并且讓它進入線粒體中的三羧酸循環（TCA），從而導致能量產生。重要的是，利用丙氨酸，這些腫瘤細胞能夠將葡萄糖轉移到其他的關鍵性途徑，如制造DNA構造單元的那些途徑。

再者，研究人員發現胰腺癌細胞通過分泌一種仍然未知的因子指示胰腺星狀細胞發生一種被稱作自噬的過程來提供更多的丙氨酸。自噬在細胞生命中發揮著重要的作用。在自噬過程中，受損的細胞部分經膜包裹后形成囊泡，這些囊泡就像小細胞（mini cell）那樣與溶酶體融合在一起。這些溶酶體接著將囊泡中的蛋白和脂肪降解為代謝物，而這些代謝物經回收后構建新的DNA鏈和膜。沒有這些構造單元在邊上，癌細胞不能夠增殖。

研究人員隨后測試了這種代謝交談在小鼠體內的胰腺癌生長中的重要性。鑒于胰腺星狀細胞分泌的丙氨酸依賴于自噬，他們能夠在胰腺癌小鼠的胰腺星狀細胞中使用基因技術破壞這種自噬過程。當胰腺星狀細胞的自噬過程受到抑制時，小鼠體內的腫瘤生長受到極大的阻斷。

紐約大學朗格尼醫學中心科學家、科學副主任和副總裁Dafna Bar-Sag博士在之前的研究中已發現胰腺癌細胞在它們自己的表面上產生囊泡來捕獲附近漂移的蛋白，并且通過一種被稱作巨胞飲（macropinocytosis）的過程將它們攝取到這些癌細胞內。Bar-Sagi和Kimmelman正在合作確定巨胞飲和自噬是否相互協作將捕獲的蛋白和脂質運輸到饑餓的胰腺癌細胞中的溶酶體內。

Kimmelman說，“幾項利用藥物羥氯喹（HCQ）抑制溶酶體從而可能同時下調自噬和巨胞飲的臨床試驗已在開展。盡管已報道這些早期的臨床試驗取得一些積極的結果，但是我們希望人們開發出更加強效的特異性更好的自噬和溶酶體抑制劑。