北京大學和海南醫學院聯合對肝癌細胞特異性標志物甲胎蛋白（AFP）進行長時間的研究，發現AFP具有抑制PTEN的生物學功能，導致肝癌細胞耐受全反式維甲酸誘導的凋亡，這是AFP新功能的發現。近日以題為“Alpha-fetoprotein: a new member of intracellular signal molecules in regulation of the PI3K/AKT signaling in human hepatoma cell lines”在癌癥雜志《癌癥期刊》（International Journal of Cancer）再次發表封面論文。

               北京大學博士李孟森課題組成員在國家自然科學基金的連續資助下，經過多年的潛心研究，逐步揭示了AFP所隱藏的生物學功能。該課題組研究發現AFP與腫瘤細胞的惡性生長、轉移和侵襲密切相關，并且認為AFP是肝癌細胞耐藥的關鍵性細胞因子，研究結果顯示AFP具有潛在的抗凋亡誘導作用的生物學性質。甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）是肝癌細胞表達的高特異性蛋白質，很多肝癌病人（70-80%）在發病期間都有AFP基因高表達的特征，AFP是一種胚原蛋白，其基因在胎兒發育過程開放并表達，而在人出生兩年后基本處于關閉狀態，但是成人發生肝癌或肝臟良性再生時，AFP的基因重新被激活而大量表達，在臨床上被認為是肝癌的經典腫瘤標記物，因而被當作診斷肝癌的金標準。

              全反式維甲酸（ATRA）在臨床上是用于治療白血病的一線藥物，其主要通過與胞內受體結合誘導惡性細胞“改邪歸正”，由于ATRA與受體結合后改變后者的空間結構，導致受體進入細胞核內調節靶基因的轉錄，發揮其抑癌作用。盡管ATRA能誘導惡性細胞分化和抑制癌細胞生長，但是肝癌細胞對ATRA失去敏感性。ATRA能誘導PTEN （Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten）的表達，而PTEN是水解3-磷酸肌醇（PIP3）為2-磷酸肌醇（PIP2）的 磷酸酶，其能阻止3-磷酸肌醇激酶（PI3K）磷酸化蛋白激酶B（Protein kinase B, PKB/AKT），阻斷PI3K/AKT的信號傳遞，因而被認為是一個重要的抑癌基因，其表達下降或功能的喪失是引起生長信號錯誤傳遞的分子基礎，后果是導致癌細胞的過度分裂。約有12.5%的肝癌病人的癌細胞里PTEN基因關閉，而70%的病人PTEN基因開放并高表達，PTEN蛋白合成量與正常組織沒有顯著性差別，因而PTEN在肝癌內喪失發揮抑癌作用可能是由于其功能失活導致的。由于PTEN表達缺失或下降與AFP高表達密切相關，AFP是肝癌細胞高表達的特異性蛋白質，課題組基于AFP與PTEN在肝癌細胞內表達相關性的設想，深入研究肝癌細胞內高表達的AFP是否存在曾未發現的生物學功能。

北京大學博士李孟森研究員課題組聯合北京大學李剛教授實驗室，采用RNA干擾、免疫共沉淀（Co-IP）、熒光共振能量轉移（FRET）和染色體免疫共沉淀（ChIP）等技術研究肝癌細胞內AFP新功能，發現在肝癌細胞內的AFP能與PTEN結合，并抑制PTEN 的生物學活性，促進PI3K/AKT信號的傳遞，而且發現AFP也能特異性與caspase-3結合，抑制caspase-3的活性，阻斷 caspase信號的級聯反應，導致肝癌細胞耐受腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）的作用。傳統的醫學理論認為AFP基因的高表達是肝癌發生過程中的一個伴隨現象，是肝癌發生的特異性腫瘤標志物。李孟森博士的研究結果表明細胞外的AFP能與其受體結合，介導生長信息的傳遞；細胞內的AFP不僅能抑制凋亡信號的轉導，而且也能促進生長信號的傳遞，這是AFP具有抗凋亡和促進增殖功能的新發現，該研究結果賦予AFP新功能的認識和尋找到治療肝癌的新靶點