生物通報(bào)道  St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種方法，通過(guò)靶向免疫系統(tǒng)可縮小或消除小鼠體內(nèi)腫瘤，且不會(huì)引起自身免疫問(wèn)題。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了相同的機(jī)制有可能在人體內(nèi)起作用的證據(jù)。該研究在線發(fā)表在8月4日的《自然》（Nature）雜志上。這些研究結(jié)果為研究人員繼續(xù)努力開(kāi)發(fā)出新的免疫療法，利用免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥和其他疾病提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。
科學(xué)家們將研究焦點(diǎn)放在了稱(chēng)作為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell）的白細(xì)胞上。這些特化細(xì)胞充當(dāng)了免疫系統(tǒng)的**，發(fā)揮控制炎癥和預(yù)防自身免疫性疾病及炎癥疾病的作用。然而，它們也對(duì)免疫系統(tǒng)的抗癌能力造成了干擾。在這項(xiàng)研究中研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，其通過(guò)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞阻斷一種有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，導(dǎo)致了健康問(wèn)題。研究人員報(bào)告稱(chēng)，發(fā)現(xiàn)這一過(guò)程既沒(méi)有在維持免疫平衡中起作用，也不能阻止機(jī)體對(duì)健康組織發(fā)起錯(cuò)誤攻擊由此導(dǎo)致的自身免疫疾病。因此，當(dāng)研究人員阻斷這一機(jī)制時(shí)不僅消除或是顯著減小了小鼠體內(nèi)的黑色素瘤，且沒(méi)有引起常常與當(dāng)前靶向免疫調(diào)控因子的癌癥治療相關(guān)的自身免疫疾病和炎癥問(wèn)題。
論文的資深作者、St. Jude兒童研究醫(yī)院免疫學(xué)部副主任Dario Vignali博士說(shuō)：“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是有效抗腫瘤免疫的一個(gè)主要障礙。我們確定了一種機(jī)制促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制腫瘤中的免疫反應(yīng)，但卻沒(méi)有對(duì)免疫系統(tǒng)維持起作用。我們現(xiàn)在*次獲得了一個(gè)機(jī)會(huì)，選擇性靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性來(lái)治療癌癥，且不會(huì)誘導(dǎo)自身免疫性疾病或炎癥并發(fā)癥。”
這一機(jī)制圍繞著兩種蛋白質(zhì)。一種是在各種免疫細(xì)胞表面表達(dá)可引發(fā)炎癥的semaphorin-4a （Sema4a）。另一種是在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面表達(dá)的neuropilin-1 （Nrp1）。
Vignali和同事們利用多種分子和細(xì)胞技術(shù)證實(shí)，Sema4a結(jié)合Nrp1啟動(dòng)了小鼠調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的一條生物化學(xué)信號(hào)，增進(jìn)了它們的功能、穩(wěn)定性和存活。當(dāng)科學(xué)家們僅消除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上的Nrp1時(shí)，這些細(xì)胞無(wú)法對(duì)通常支持它們抗炎活性的信號(hào)起反應(yīng)。當(dāng)研究人員分析人類(lèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了這一信號(hào)通路也可能具有相同作用的證據(jù)。
此外，在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞喪失Nrp1活性16個(gè)多月后，小鼠沒(méi)有顯示自身免疫性疾病或炎癥并發(fā)癥的跡象。“這非常的重要，因?yàn)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺失或是有著顯著缺陷的小鼠和人類(lèi)，會(huì)形成致命性的自身免疫性疾病，”Vignali說(shuō)。研究人員在包括致命黑色素瘤在內(nèi)的幾種人類(lèi)癌癥小鼠模型中證實(shí)，敲除或是阻斷調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上Nrp1的活性，可以延緩或是*消除腫瘤。阻斷Sema4a具有相似的抗腫瘤效應(yīng)。Vignali 說(shuō)：“在人類(lèi)黑色素瘤小鼠模型中這一影響尤其顯著。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺失Nrp1的小鼠幾乎能夠*抵抗黑色素瘤形成，且不會(huì)造成任何的自身免疫性疾病或是炎癥并發(fā)癥。”
盡管研究人員尚沒(méi)有確定在腫瘤中是哪些細(xì)胞攜帶了Sema4a，并促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們報(bào)告稱(chēng)發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell，pDCs）提供了腫瘤中超過(guò)一半的Sema4a。Vignalis說(shuō)，這一結(jié)果令人驚訝之處在于，pDCs只占免疫細(xì)胞非常小的比例，且腫瘤中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與pDCs之間存在長(zhǎng)期的相互抑制作用。人們認(rèn)為這兩種細(xì)胞類(lèi)型誘導(dǎo)了免疫系統(tǒng)容忍而非攻擊腫瘤。
研究人員還提供了關(guān)于Nrp1信號(hào)通路如何發(fā)揮功能的新細(xì)節(jié)，包括隨著調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的能力增強(qiáng)，該信號(hào)通路幫助維持了穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群的證據(jù)。“這一信號(hào)通路不僅促進(jìn)了調(diào)節(jié)功能。它還定義了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞如何維持它們的身份，”論文的共同*作者、Vignali實(shí)驗(yàn)室前博士后研究人員Greg Delgoffe博士說(shuō)。（生物通：何嬙）