紫外線和其他環(huán)境因素不多對我們的DNA造成破壞，可以說我們的健康在很大程度上依賴于細胞發(fā)現(xiàn)和修復DNA損傷的能力。紐約大學醫(yī)學院的一項新研究展示，RNA聚合酶負責在基因組中搜尋DNA損傷，并招募盟友對其進行修復。這一機制能夠有效減少突變，幫助人體控制癌癥和其他疾病。這項研究由Evgeny Nudler教授領導，文章發(fā)表在一月八日的Nature雜志上。
人們一直知道，RNA聚合酶能夠在雙鏈DNA上滑動，根據(jù)DNA 模板合成RNA分子。這樣的RNA鏈包含蛋白合成所需的所有信息。當RNA聚合酶遭遇DNA損傷時會停下腳步，這時由于酶占據(jù)了損傷位點，其他修復蛋白很難接近。
研究人員發(fā)現(xiàn)，UvrD解旋酶可以起到引擎的作用，反向拉動RNA聚合酶，暴露出DNA的損傷位點以便進行修復。這一發(fā)現(xiàn)為生物界（叢細菌到人）廣泛采用的修復機制提供了重要啟示，Dr. Nudler說。“DNA修復能夠減少突變，從而延緩衰老、抑制癌癥和許多其他病理學過程，”他說。盡管研究是在大腸桿菌中進行的，針對的也是特定類型的DNA修復，但Dr. Nudler認為有證據(jù)表明，其他細胞修復通路也可能通過同樣的機制來識別和解決DNA損傷。DNA修復機制失靈可能導致許多嚴重的后果，例如，編碼人類版UvrD（XPB蛋白）的基因出現(xiàn)遺傳缺陷，會引起多種嚴重的疾病。
舉例來說，紫外線引起的損傷無法得到修復，與著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum）有關。任何日光照射都會嚴重損害患者的皮膚和眼睛，大大提高患皮膚癌的風險。DNA修復不當還可能導致Cockayne綜合癥，患兒往往身材矮小，而且會過早老化。另外，毛發(fā)硫營養(yǎng)不良（trichothiodystrophy）也與DNA修復機制有關，這種疾病的患者毛發(fā)焦枯，發(fā)育遲緩而且反復受到感染。研究人員通過一系列生化和遺傳學實驗，將UvrD與RNA聚合酶直接起來，發(fā)現(xiàn)UvrD的活性是DNA修復所必需的。研究顯示，UvrD還依賴另一個因子NusA，NusA可以幫助UvrD把RNA聚合酶拉回來。這兩種蛋白會招募其他修復蛋白對DNA鏈進行修復，然后聚合酶才會繼續(xù)向前移動。
Dr. Nudler介紹到，這項研究為普遍性轉錄（pervasive transcription）提供了一個有力的解釋。普遍性轉錄是分子生物學中爭議zui大的話題之一。“可以將其歸結為以下問題：為何RNA聚合酶轉錄絕大部分基因組，而只有很少一部分RNA轉錄本被證明是有用的？這樣的RNA聚合酶活性是否浪費了能量和資源？”“我們的研究顯示，RNA聚合酶的主要作用是在基因組中尋找DNA損傷，”他說。“只有這一分子機器能夠持續(xù)掃描染色體，發(fā)現(xiàn)DNA模板鏈上的任何異常堿基。” RNA聚合酶的廣泛轉錄是值得的，因為它不僅能識別DNA損傷，還能在其他因子的幫助下讓損傷得到修復。
文章不僅為DNA修復機制提供了新的啟示，還為人們展示了能夠高分辨率定位蛋白互作的新方法。研究顯示，將化學交聯(lián)與質(zhì)譜結合起來，能夠用來分析任何蛋白質(zhì)的相互作用。