Hermann Leuchs在1906看發(fā)現(xiàn)，在N－羧基內酸酐（NCA）中，氨基酸的羧基活化和酰基保護同時發(fā)生。因此，在德國文獻中，又稱之為Leuchs－酸酐。原則上，該類衍生物應具備理想的前提條件以應用于多肽合成。
*個N－羧基內酸酐（1,3－氧氮雜環(huán)戊烷－2,5－二酮）是從N－（乙氧羰基）氨基酸酰氯消除氯乙烷而得到的。制備該類衍生物的一個好方法是游離氨基酸與光氣反應，相應的氨基甲酰氨為中間體。然而，痕量的水就能使N－羧基內酸酐發(fā)生聚合，因為zui初形成的氨基甲酸自動脫去羧基得到游離胺，此游離胺是發(fā)生進一步開環(huán)反應的親核試劑。因此，NCA方法在肽合成中的應用一直受到限制，直到1966年才探索出正確的反應條件，可以在水性介質中用N－羧基內酸進行有條件的肽合成。在低溫和pH值為10.2的條件下，N－羧基內酸酐能迅速酰化氨基酸和肽。在pH值增加到10.2時，同時加入下一種N－羧基內酸酐，開始下一輪縮合。為減少中間體肽氨基甲酸酯和氨基組分間的羧酸酯的交換，必須劇烈攪拌反應混合物。控制pH值是另一個前提條件（氨基酸要求在pH值為10.2－10.5，肽要求在pH值為10.2），因為當pH值大于10.5時，產生副產物乙內酰脲。
N－羧基內酸酐的硫類似物即N-硫代羧基內酸酐（N－thiocarboxy anhydrides,NTA）也可以用于肽合成，因為硫代氨基甲酸酯具有較高的穩(wěn)定性。酰化反應可以在pH值低到9－9.5時進行，因而可以防止可能的水解轉化為乙內酰脲。NCA/NTA方法尤其適用于不需要分離反應中間體的片段縮合。三官能團氨基酸（除賴氨酸和半*）不需要側鏈保護。采用該方法已組合了核糖核酸酶S－蛋白的幾個片段，之后采用疊氮物法可得到完整的S－蛋白。
zui近，NCA方法再一次引起極大的關注，歸功于已制備出氨基甲酸酯保護的N－羧基內酸酐（urethane-protected N-carboxy anhydrides,UNCA），并用于肽合成。在非質子溶劑中和三級堿存在的條件下，利用合適的試劑，可以將NCA的環(huán)上氮原子酰化，引入Boc、 Z或 Fmoc基團，得到相應的UNCA68（Y＝Boc，Z， Fmoc）。從大多數(shù)氨基酸可獲得UNCA晶體，并在無水條件下穩(wěn)定存在。UNCA對親核試劑表現(xiàn)出高反應活性，在常用于肽固相和液相合成的大多數(shù)無水溶劑（除醇以外）中，高速形成所需肽鍵。二氧化碳是*的副產物，并且沒有發(fā)生寡聚或聚合的危險，因為在縮合反應后，增長中的肽鏈氨基端仍然被氨基甲酸乙酯保護著。
zui近又報道了N－三苯甲基和N－苯基勿甲基保護的NCA。