圖 1.YAP1 表達水平的變化影響整個 AD 基因表達調控網絡

圖 2.AlzData 數據庫主頁

近日，中國科學院昆明動物研究所姚永剛課題組的研究論文 A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease 發表在 Alzheimer's & Dementia 雜志上。該研究利用整合分析的方法，總結了阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的腦組織基因表達譜及其遺傳易感基因名錄，并搭建了 AlzData  數據庫，以促進 AD 研究領域相關數據的共享和利用。

AD(俗稱老年癡呆) 是發生在老年前期與老年期的一種常見的神經退行性腦病，主要表現為認知和記憶功能逐漸喪失。其發病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著世界老齡化進程的加劇，*的 AD 患者數量急劇增長。在我國，AD 導致的社會經濟負擔日益沉重。除年齡外，AD 發病同時受遺傳、環境和生活方式等影響，其中遺傳因素是 AD zui重要的風險因子之一。前人通過連鎖分析發現，早發家族型 AD 的風險基因 APP、PSEN1 和 PSEN2，而近期的大規模全基因組關聯分析（genome-wide association studies, GWASs）則發現，約 20 個晚發散發型 AD 的遺傳易感基因。AD 的遺傳研究近年來取得了巨大進展，但遺傳風險如何影響 AD 的發生發展，目前尚不*清楚。

基因表達是一種介于基因型（genotype）和表型（phenotype）之間重要的中間表型。現有 GWAS 發現的疾病風險位點約 80% 都位于基因組非編碼區，這些位點很可能是通過調控基因表達，影響機體正常的基因調控網絡，進而影響疾病的發生發展。因此，對 AD 表達譜的研究，能夠增加我們對于 AD 遺傳變異與 AD 發生之間關聯的理解，并有望發現新的生物學標記和潛在的治療分子靶標。現有的 AD 表達譜分析，由于采用的數據收集分析平臺差異、樣本數大小不同等問題，得到的結果不盡相同。在姚永剛指導下，昆明動物所博士研究生徐敏和博士張登峰等對報道的 AD 腦組織表達譜數據進行了全面系統的整合分析，以探究 AD 發展過程中基因表達譜及調控網絡的改變，尋找 AD 發生過程中起關鍵節點作用的上游調控因子。研究人員收集了目前為止zui大的 AD 相關腦區表達數據集并進行整合分析，獲得了穩健的 AD 差異表達基因集，構建了精細的 AD 調控網絡。利用涵蓋多個 AD 相關組學數據，如 GWAS 數據、大腦 eQTL 數據、蛋白 - 蛋白相互作用預測數據以及 AD 小鼠模型數據等，研究人員進一步開展了趨同功能基因組（convergent functional genomics, CFG）分析，篩選得到在 AD 調控網絡中的核心基因，以及在疾病發生早期起關鍵調控節點作用的上游調控因子，如發現 Hippo 信號通路重要的轉錄共激活因子 YAP1。進一步功能實驗表明，上游調控因子 YAP1 表達水平的變化，能夠擾亂整個表達調控網絡，從而促進 AD 的發生發展。該研究提示，在 AD 發病初期對上游調控因子進行干預，可能會是減緩或逆轉 AD 發展的一種手段。同時，研究人員搭建了 AD 表達數據庫 AlzData，將整合分析的結果全部展示，便于查詢，以促進 AD 領域的數據共享與利用。