根據(jù)中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)給出的數(shù)據(jù)，2016 年處于研發(fā)后期的藥物按治療領(lǐng)域統(tǒng)計(jì)，抗癌藥物排名*，比例達(dá)到 28%。此外，2016-2022 抗腫瘤藥物市場(chǎng)分析報(bào)告顯示，抗腫瘤藥物市場(chǎng)在 2022 年會(huì)達(dá)到驚人的 1900 億美元，較 2016 年的 832 億翻了一倍。

醫(yī)藥圈的朋友們對(duì)這一數(shù)字或許并不感到驚訝，近 5 年，抗癌藥物的研究和上市始終備受關(guān)注。靶向抗癌新藥確實(shí)為很多患者帶來了生的希望，也因此創(chuàng)造了數(shù)個(gè)重磅級(jí)、銷售額過百億美元的奇跡。

但是我們也依然看到臨床上普遍存在著接受抗癌治療無效的病例。2 月 9 日《Cell》雜志出版的癌癥特刊犀利指出，癌癥并不是一種疾病，而是基因組以及內(nèi)環(huán)境應(yīng)答等變化的復(fù)合產(chǎn)物。因此臨床可以看到，目前針對(duì)單一靶點(diǎn)的癌癥免疫療法，例如包括抗 PD-1/PD-L1、抗 CTLA-4、CAR- T 和 TCR- T 等，對(duì)于大部分病人并無顯著效果。目前人類對(duì)于癌癥機(jī)理和抗癌新藥研究的認(rèn)識(shí)或許只能說是冰山一角，想要*攻克癌癥，還不是幾年內(nèi)就能實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，研發(fā)者確實(shí)任重道遠(yuǎn)。

隨著小分子和生物制劑在試驗(yàn)和臨床的成功，抗癌藥物研究的方向也正在改變。那么未來抗癌藥物研究該往什么方向發(fā)展？如何確定新的科研目標(biāo)并實(shí)現(xiàn)呢？《Cell》幫我們問了一票科學(xué)前沿者，聽聽他們的觀點(diǎn)。

成為腫瘤代謝中的 winner

奧地利科學(xué)院分子藥物研究中心 Giulio Superti-Furga

很早以前我們就知道，癌細(xì)胞會(huì)采取適合其生長(zhǎng)和保持其組織平衡的代謝狀態(tài)生存，但隨著研究的深入，近些年我們才發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部代謝網(wǎng)絡(luò)更新程度之高以及變化路徑的多樣性，很多結(jié)果都令研究者感到震驚。

到目前為止，“腫瘤和其他細(xì)胞在微環(huán)境中代謝的相互作用”這一領(lǐng)域受關(guān)注較少。代謝不是細(xì)胞自主的，正相反，它反映的是腫瘤細(xì)胞和周圍組織間的一種強(qiáng)制關(guān)系。而且，我們?cè)絹碓叫老驳卣J(rèn)識(shí)到，免疫細(xì)胞也同樣深受代謝的影響，其中包括營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、金屬物質(zhì)和氧水平等因素。這些發(fā)現(xiàn)提示了潛在的創(chuàng)新治療思路：在腫瘤、基質(zhì)和免疫細(xì)胞所在的整合代謝空間中，細(xì)胞必須去競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，或進(jìn)入對(duì)彼此有利的依賴模式。那么我們*可以通過改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的流量，吸引和激活正確的免疫細(xì)胞類型，從而對(duì)癌細(xì)胞造成損害。

但是如何實(shí)踐呢？我們已知，溶質(zhì)載體和 ABC 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)物和代謝物的流入、流出。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在不同細(xì)胞類型中的表達(dá)有所差異，而且可以根據(jù)環(huán)境供應(yīng)和內(nèi)部需求做出回應(yīng)。它們正相當(dāng)于一種可貴的藥物。那么，我們就可以在腫瘤的代謝中，巧妙而安全地利用靶向的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（又或許是組合形式）讓免疫細(xì)胞健康、癌細(xì)胞饑餓，重建健康的組織穩(wěn)態(tài)。

尋找癌癥治療中的蛋白

斯坦福大學(xué) Jennifer Cochran

單克隆抗體目前主導(dǎo)著現(xiàn)代制藥工業(yè)。由于化學(xué)治療藥物聯(lián)合單克隆抗體可以實(shí)現(xiàn)靶向藥物遞送或與免疫系統(tǒng)相互作用，單克隆抗體取得了臨床成功。

盡管有此進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍然存在挑戰(zhàn)，包括如何找到的方法處理腫瘤異質(zhì)性、快速耐藥性，以及腫瘤有效跨過血腦屏障入侵等問題。

隨著對(duì)疾病病理生理學(xué)理解的進(jìn)展，以及生產(chǎn)蛋白質(zhì)類生物制劑技術(shù)發(fā)展，“多特異性”蛋白質(zhì)和“多表位”蛋白質(zhì)已經(jīng)進(jìn)入我們的視線。前者的靶向目標(biāo)是幾個(gè)關(guān)鍵的生化途徑，并可以進(jìn)行調(diào)節(jié)；后者則可結(jié)合在相同靶標(biāo)的不同位置，以提高功效。

研究人員還在探索肽和所謂的“替代支架”，它們像抗體一樣，是模塊化的，但也可帶來潛在的益處，例如增強(qiáng)腫瘤自身的滲透性。

臨床試驗(yàn)越來越多地結(jié)合靶向治療，或?qū)⑵渑c更傳統(tǒng)的方式（例如化療或放射）聯(lián)合，以解決癌癥的多方面問題。雖然這些方法帶來了成本增加和毒性問題，但它們被證明更有效，并為癌癥護(hù)理提供了新的標(biāo)準(zhǔn)。

擴(kuò)大藥物靶向目標(biāo)的空間

耶魯大學(xué) Craig M. Crews

在后基因組時(shí)代，和癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)已知有 20,000 種以上，但諷刺的是，現(xiàn)在超過 20% 的藥廠，癌癥藥物開發(fā)項(xiàng)目的關(guān)注點(diǎn)卻還局限在 8 種蛋白質(zhì)上。

而且許多潛在藥物的靶標(biāo)雖然是酶，但是很顯然，非酶蛋白質(zhì)在癌癥生物學(xué)中同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。只是目前，非酶類蛋白質(zhì)的這種結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)類型是“無成藥性”的，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈托》肿右种平Y(jié)合的催化位點(diǎn)。可是，這種缺憾卻特別適合轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子可以通過形成蛋白質(zhì)復(fù)合物去調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

那么，究竟如何使蛋白質(zhì)類藥物的開發(fā)有所突破呢？RNAi 和 CRISPR 為我們提供了一些線索。研究發(fā)現(xiàn)，RNAi 和 CRISPR 可以阻止致癌基因的表達(dá)。但目前由于成本、表達(dá)和脫靶效應(yīng)等問題，其臨床潛力尚未*發(fā)掘。而且，我們還需要更多新方法來確定蛋白質(zhì)表達(dá)（以及功能）的調(diào)節(jié)劑。按理來說，新方法應(yīng)當(dāng)是基于小分子的，應(yīng)當(dāng)具有有利的藥物特性，并具有對(duì)所有蛋白質(zhì)（無論類型）的靶向潛力。

目前，通過泛素 / 蛋白酶體系統(tǒng)，使用小分子蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）誘導(dǎo)特異性蛋白質(zhì)降解，是尋找“無成藥性”蛋白質(zhì)組的一種新興方法。而通過正常的細(xì)胞質(zhì)量控制機(jī)制選擇去除不需要的蛋白質(zhì)，所有類別的蛋白質(zhì)都可以被小分子所控制，這樣也能大大增加“成藥性”蛋白質(zhì)靶標(biāo)的數(shù)量。

探測(cè)表觀遺傳學(xué)

葛蘭素史克 Gitte Neubauer and Rab Prinjha

新藥的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，在進(jìn)入新的生物學(xué)領(lǐng)域時(shí)更是如此，就像葛蘭素史克開始表觀遺傳學(xué)的早期投資一樣。究竟哪些表觀遺傳因素是決定或解釋組蛋白代碼與環(huán)境線索的響應(yīng)，并能提供治療干預(yù)希望的呢？為了解決這些問題，化學(xué)生物學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)的結(jié)合成了重要工具。

首先，我們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在篩選調(diào)節(jié)靶向基因表達(dá)的化合物時(shí)，會(huì)產(chǎn)生生物活性小分子，這可影響表觀遺傳調(diào)節(jié)。我們使用上述化合物，通過質(zhì)譜法分離鑒定出新的靶向目標(biāo)種類，即 BET 溴結(jié)構(gòu)域家族的表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，其將用于小分子抑制。但這只是一個(gè)開始。我們特意針對(duì)圍繞 BET 蛋白的大型達(dá)爾頓蛋白復(fù)合物，使用免疫親和力和化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法的組合，去了解 BET 溴結(jié)構(gòu)域家族表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的功能和全面治療的潛力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在某些白血病中，通常與突變或轉(zhuǎn)位的蛋白密切相關(guān)的復(fù)合物中竟意外地存在 BET 蛋白，這正好指示了 BET 抑制劑的治療適應(yīng)癥，目前這一發(fā)現(xiàn)正在進(jìn)行臨床測(cè)試。

現(xiàn)在靶向表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的候選藥物具有巨大的希望，在化學(xué)和生物學(xué)現(xiàn)代技術(shù)發(fā)展的輔助下，更多表觀遺傳的生物學(xué)表現(xiàn)和在癌癥之外令人興奮的潛在治療適應(yīng)癥仍在不斷被發(fā)現(xiàn)。

發(fā)現(xiàn)“”的藥物

北卡羅來納大學(xué) Stephen Fry

“藥物基因組”的概念已經(jīng)指明，根據(jù)人類蛋白質(zhì)組開發(fā)新藥是頗具潛力的。而嘗試開發(fā)無成藥性的部分，例如蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用（PPIs），是擴(kuò)展靶點(diǎn)尋找空間，探索藥物基因組之外與治療相關(guān)的蛋白質(zhì)的又一選擇。

某些小分子配體存在的潛在干預(yù)點(diǎn)，可能是目前人類認(rèn)知中的。過去二十年，蛋白激酶就從“”發(fā)展成了具有 28 個(gè) FDA 批準(zhǔn)資格的蛋白質(zhì)家族。實(shí)際上，通過結(jié)構(gòu)認(rèn)知和計(jì)算等方法，我們可以前瞻性地分析蛋白質(zhì)組的“配體能力”。這種分析可以認(rèn)定未知蛋白質(zhì)的特性，但其局限于無法預(yù)見誘導(dǎo)擬合綁定模式。而且鑒于目前人類對(duì)成藥性的了解有著強(qiáng)烈的歷史色彩和計(jì)算能力的局限，未來仍需要發(fā)掘更加有效的實(shí)驗(yàn)方法。

幸運(yùn)的是，我們現(xiàn)在已經(jīng)開始使用化學(xué)生物學(xué)和定量蛋白質(zhì)組學(xué)的工具對(duì)成藥性進(jìn)行相對(duì)無偏差的估算了。根據(jù)實(shí)驗(yàn)確定藥物基因組已在研究者的掌握之中。