口服給藥途徑具有方便易行、成本較低等優點。以胰島素為代表的多肽蛋白類藥物的口服給藥系統開發以來一直是藥劑學領域的研究熱點和未解難題。這是因為胰島素等多肽蛋白的口服吸收面臨諸多屏障。首先是酶屏障：消化道內分泌有大量的蛋白酶，胰島素等生物大分子易被酶解而失活；其次是穿透屏障：消化道黏膜表面的黏液層阻礙了生物大分子或納米載體到達腸上皮細胞表面；消化道上皮細胞間存在的緊密連接和生物大分子的親水性導致其難以穿透腸上皮細胞層。

一些納米給藥系統已經能夠在一定程度上克服多重吸收屏障，顯著提高胰島素的口服吸收。復旦大學藥學院王建新教授研究組的研究表明，將胰島素載入表面包裹N-*基殼聚糖（TMC）的PLGA納米粒后，能夠保護胰島素與胃腸道內酶的接觸，從而在一定程度上克服酶屏障。由于TMC的生物黏附性，胰島素穿透黏液層的能力顯著提高。由于TMC納米粒與細胞膜的靜電吸附作用，顯著促進了胰島素通過跨細胞途徑轉運通過腸細胞層。由于TMC能夠打開細胞間緊密連接，使胰島素能夠通過細胞旁路途徑穿過腸上皮細胞層。但是，這些納米給藥系統促進胰島素口服吸收的效果仍然不盡如人意。這是因為在惡劣的胃腸道環境中，納米給藥系統非常不穩定，大量包載于納米給藥系統中的胰島素容易被釋放。一旦被釋放到胃腸道中，由于胰島素的穿透性很差，難以穿過黏液層和腸上皮細胞層，從而將被酶解而失活。如果能夠利用好這部分被釋放的胰島素，將可以使胰島素的口服吸收更上一層樓。

近日，復旦大學藥學院王建新教授研究組和天津醫科大學藥學院楊志民教授研究組共同報道了一種新型胰島素口服納米給藥系統——載LMWP–胰島素共價復合物的生物黏附性納米粒，用于進一步提高胰島素的口服吸收。在該項研究中，胰島素與一種穿膜肽——低分子量（LMWP）共價結合形成復合物。MTT實驗表明，LMWP-胰島素共價復合物的細胞毒性和胰島素無顯著性差異。激光共聚焦顯微鏡觀察和定量實驗證明LMWP–胰島素共價復合物能夠顯著提高胰島素穿過黏液層和腸上皮細胞層的能力。另一方面，納米粒表面經TMC修飾后具有生物黏附性，能夠快速進入黏液層，并延長在黏液層中的滯留時間。這也使得共價復合物能夠在靠近吸收部位處被釋放，從而降低復合物被酶解的幾率。雙管齊下，所構建的載LMWP–胰島素共價復合物的生物黏附性納米粒經糖尿病大鼠口服后，降糖作用起效迅速、維持時間長，相對于皮下注射的藥理利用度達到了17.98 ± 5.61%，是載胰島素生物黏附性納米粒的2倍多。該項研究表明，與穿膜肽形成共價復合物和載入生物黏附性納米粒缺一不可，相輔相成，兩者聯用是促進生物大分子口服遞送的有效策略。

該研究成果已在Journal of Controlled Release 雜志上報道，并列*作者是復旦大學藥學院的盛劍勇博士和天津醫科大學藥學院的賀慧寧副教授。