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TRIM8通過泛素化調控TAK1加劇胰島素耐受及脂肪肝病癥

時間:2017-2-10閱讀:935
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TRIM8通過泛素化調控TAK1加劇胰島素耐受及脂肪肝病癥

發表在期刊Hepatology上的文章通過體內體外功能實驗發現E3連接酶TRIM8能夠結合并泛素化調控JNK/p38信號通路的重要分子TAK1,從而加劇高脂脅迫下的胰島素耐受及非酒精性脂肪肝(NASH)相關代謝紊亂病癥,臨床樣本中也檢測到了TRIM8的過度表達,暗示其成為治療靶點的可能。景杰公司作為蛋白質及翻譯后修飾的,可以為您提供一整套泛素化研究的解決方案,從高靈敏度的泛素化抗體到高通量泛素化修飾組學,為您的研究助一臂之力。 
  
前言: E3泛素連接酶TRIM8已被報道與先天免疫密切相關,然而其與非酒精性脂肪肝(NASH)的相關性還不為人知。來自武漢大學的科研人員通過在小鼠模型中的一系列過表達和敲除實驗證實,TRIM8的表達上調會加劇因脂肪沉積引起的胰島素耐受和脂肪肝病癥。下游的分子機制研究發現,TRIM8能結合并泛素化調控JNK/p38信號通路中的一個重要成員--轉化生長因子激酶1(TAK1),促進TAK1的磷酸化水平從而引發一系列表型。zui為重要的是,研究人員在臨床脂肪肝樣本中檢測到了TRIM8的高表達,暗示其作為脂肪肝相關代謝紊亂疾病治療靶點的潛在可能。 
  
研究思路和成果:早期的研究顯示,具有E3泛素連接酶活性的TRIM8及其TRIM家族成員通過調節炎癥反應來影響腫瘤和免疫疾病的進程。而由于炎癥反應也與非酒精性脂肪肝(NASH)密切相關,因此科研人員猜測TRIM8還可能調控NASH的進程。為了驗證該假設,他們對臨床樣本及動物模型中的TRIM8表達量進行了檢測,發現在脂肪沉積及脂肪肝病人樣本中TRIM8有明顯上調,這種差異表達也同時在應激脅迫及基因缺陷的小鼠模型中被檢測到。

  
為了尋找TRIM8與NASH的病理過程更深層次的相關性,研究人員構建了只有肝細胞中特異性過表達TRIM8的小鼠模型(TRIM8-HTG),在多脂飲食(HFD)條件下,TRIM8-HTG小鼠的體重、血糖、胰島素水平都有顯著上調,另一方面,胰島素抵抗指數HOMA-IR明顯隨TRIM8的上調而增加,胰島素信號通路的關鍵分子IRSTry608,?AKTSer473, and GSK3β的磷酸化水平同時受到影響而下調。這些數據證實TRIM8會加劇HFD脅迫下的胰島素耐受和血糖代謝紊亂。相反的,對于只有肝細胞中特異性缺失TRIM8的小鼠(TRIM8-HKO),HFD引起的胰島素耐受癥狀得到了顯著的緩解,從另一個角度證明了TRIM8與NASH病理過程的。

  
越來越多的證據表明,絲裂原活化蛋白激酶MAPK信號通路分子對NASH的發生發展有重要影響。研究人員發現,JNK/p38信號通路中的一個重要成員--轉化生長因子激酶1(TAK1)的磷酸化水平隨TRIM8的過表達而顯著上調,而如果在小鼠模型中特異性抑制TAK1的磷酸化激活,與TRIM8相關的胰島素耐受、血糖上升、代謝紊亂等癥狀都會得到大幅緩解,暗示TAK1是受TRIM8調控的一個重要的下游分子。為了確證這種調控作用,研究人員在體內和體外試驗中分別證明TAK1和TRIM8存在互作。TRIM8具有E3連接酶活性,而TAK1的磷酸化水平被報道與其泛素化水平相關,由此研究人員進一步證明了TAK1的磷酸化激活和下游信號受到TRIM8介導的泛素化調控,同時TRIM8與TAK1的互作和泛素化調控也對HFD引起的胰島素耐受和NASH病程產生影響。 
  
綜上所述,該研究通過體內體外功能實驗發現了E3連接酶TRIM8加劇胰島素耐受和非酒精性脂肪肝(NASH)相關代謝紊亂的重要證據,信號通路分析和生化數據闡明TRIM8通過結合及泛素化調控JNK/p38信號通路中的重要成員TAK1,影響其磷酸化水平和下游信號通路從而引起表型。更為重要的是,TRIM8在臨床樣本中的顯著高表達暗示其成為NASH潛在治療靶點的可能。

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