核小體也存在于活性增強子位點上

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員對DNA上的調控序列的結構如何在細胞中組裝提供新的認識。相關研究結果發(fā)表在2016年4月7日那期Molecular Cell期刊上，論文標題為“The Pioneer Transcription Factor FoxA Maintains an Accessible Nucleosome Configuration at Enhancers for Tissue-Specific Gene Activation”。論文通信作者、佩雷爾曼醫(yī)學院再生醫(yī)學研究所主任、細胞與發(fā)育生物學教授Ken Zaret博士說，“這項研究對被稱作增強子的基因序列在調控基因活性上所發(fā)揮的作用提供更好的理解。”

增強子影響每個細胞中的基因“開啟”或“關閉”，而且也控制著每個基因多大程度上被激活。這種控制水平zui終決定著一種編碼蛋白的表達水平作為對特定生理條件作出的反應。

Zaret說，“zui近的研究已證實增強子功能錯誤在包括多種類型癌癥在內的眾多疾病中發(fā)揮著至關重要的作用。基于此，我們需要詳細地描述增強子如何工作。”

核小體，即每個細胞中DNA纏繞在其周圍的蛋白復合體，天然地抑制基因調節(jié)蛋白結合到染色體上。當需要時，這種組裝有助基因處于“關閉”狀態(tài)。大多數科學家提出假設：核小體在基因組的活性增強子位點上是不存在的，因此不影響增強子的功能。

然而，在這項新的研究中，論文*作者、Zaret實驗室博士后研究員Makiko Iwafuchi-Doi博士通過對核小體定位（nucleosome mapping）技術進行改進，證實核小體至少部分上存在于增強子位點上，這時被稱作先鋒因子（pioneer factor）的基因調節(jié)蛋白結合到核小體上。這一信息對增強子序列與核小體如何相互作用提供新的看法。

2015年，Zaret實驗室在Cell期刊上發(fā)表一篇文章，發(fā)現為了觸發(fā)細胞產生必需的生理編程或重編程，基因調節(jié)因子必需能夠結合到處于“關閉”狀態(tài)（通常意味著在細胞中不表達）的基因上。這些遭受抑制的基因通常嵌入到核小體覆蓋的緊密纏繞的DNA封閉區(qū)域。具有zui強重編程活性的轉錄因子必須能夠與封閉的核小體DNA上的靶位點相互作用。這些轉錄因子就是先鋒因子，之所以如此命名，是因為它們啟動封閉染色質上的分子變化。

在這項新的研究中，研究人員繼續(xù)證實先鋒因子有助讓結合到單個核小體上的DNA片段暴露出來。通過將被稱作連接組蛋白（linker histone）的抑制蛋白逐出，這些先鋒因子允許其他的調節(jié)因子接觸到這種DNA片段。這接著允許增強子激活基因和促進正常的細胞功能。

綜合而言，這些研究對先鋒因子啟動和維持增強子位點處于“啟動”狀態(tài)的方式提供新的認識。這些先鋒因子在控制不同的細胞在胚胎內如何發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。它們也在允許基因對激素作出的反應（包括人激素反應性乳腺癌和前列腺癌）中發(fā)揮作用。

Zaret說，“我們期待通過理解先鋒因子控制增強子功能的基礎機制，我們將能夠增強我們將一種細胞類型轉化為另一種類型的能力。這將有助于產生新的人類疾病模型，以及在未來，產生新的用于治療的細胞。”