核小體也存在于活性增強(qiáng)子位點(diǎn)上

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員對DNA上的調(diào)控序列的結(jié)構(gòu)如何在細(xì)胞中組裝提供新的認(rèn)識。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月7日那期Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“The Pioneer Transcription Factor FoxA Maintains an Accessible Nucleosome Configuration at Enhancers for Tissue-Specific Gene Activation”。論文通信作者、佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院再生醫(yī)學(xué)研究所主任、細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)教授Ken Zaret博士說，“這項(xiàng)研究對被稱作增強(qiáng)子的基因序列在調(diào)控基因活性上所發(fā)揮的作用提供更好的理解。”

增強(qiáng)子影響每個(gè)細(xì)胞中的基因“開啟”或“關(guān)閉”，而且也控制著每個(gè)基因多大程度上被激活。這種控制水平zui終決定著一種編碼蛋白的表達(dá)水平作為對特定生理?xiàng)l件作出的反應(yīng)。

Zaret說，“zui近的研究已證實(shí)增強(qiáng)子功能錯(cuò)誤在包括多種類型癌癥在內(nèi)的眾多疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。基于此，我們需要詳細(xì)地描述增強(qiáng)子如何工作。”

核小體，即每個(gè)細(xì)胞中DNA纏繞在其周圍的蛋白復(fù)合體，天然地抑制基因調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合到染色體上。當(dāng)需要時(shí)，這種組裝有助基因處于“關(guān)閉”狀態(tài)。大多數(shù)科學(xué)家提出假設(shè)：核小體在基因組的活性增強(qiáng)子位點(diǎn)上是不存在的，因此不影響增強(qiáng)子的功能。

然而，在這項(xiàng)新的研究中，論文*作者、Zaret實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Makiko Iwafuchi-Doi博士通過對核小體定位（nucleosome mapping）技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，證實(shí)核小體至少部分上存在于增強(qiáng)子位點(diǎn)上，這時(shí)被稱作先鋒因子（pioneer factor）的基因調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合到核小體上。這一信息對增強(qiáng)子序列與核小體如何相互作用提供新的看法。

2015年，Zaret實(shí)驗(yàn)室在Cell期刊上發(fā)表一篇文章，發(fā)現(xiàn)為了觸發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生必需的生理編程或重編程，基因調(diào)節(jié)因子必需能夠結(jié)合到處于“關(guān)閉”狀態(tài)（通常意味著在細(xì)胞中不表達(dá)）的基因上。這些遭受抑制的基因通常嵌入到核小體覆蓋的緊密纏繞的DNA封閉區(qū)域。具有zui強(qiáng)重編程活性的轉(zhuǎn)錄因子必須能夠與封閉的核小體DNA上的靶位點(diǎn)相互作用。這些轉(zhuǎn)錄因子就是先鋒因子，之所以如此命名，是因?yàn)樗鼈儐?dòng)封閉染色質(zhì)上的分子變化。

在這項(xiàng)新的研究中，研究人員繼續(xù)證實(shí)先鋒因子有助讓結(jié)合到單個(gè)核小體上的DNA片段暴露出來。通過將被稱作連接組蛋白（linker histone）的抑制蛋白逐出，這些先鋒因子允許其他的調(diào)節(jié)因子接觸到這種DNA片段。這接著允許增強(qiáng)子激活基因和促進(jìn)正常的細(xì)胞功能。

綜合而言，這些研究對先鋒因子啟動(dòng)和維持增強(qiáng)子位點(diǎn)處于“啟動(dòng)”狀態(tài)的方式提供新的認(rèn)識。這些先鋒因子在控制不同的細(xì)胞在胚胎內(nèi)如何發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。它們也在允許基因?qū)に刈鞒龅姆磻?yīng)（包括人激素反應(yīng)性乳腺癌和前列腺癌）中發(fā)揮作用。

Zaret說，“我們期待通過理解先鋒因子控制增強(qiáng)子功能的基礎(chǔ)機(jī)制，我們將能夠增強(qiáng)我們將一種細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化為另一種類型的能力。這將有助于產(chǎn)生新的人類疾病模型，以及在未來，產(chǎn)生新的用于治療的細(xì)胞。”