離子通道TPC1三維結(jié)構(gòu)出爐，助推抗埃博拉病毒感染等藥物開發(fā)

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在原子水平上詳細(xì)地確定一種潛在的藥物分子如何進(jìn)入和阻斷細(xì)胞膜上的一個(gè)離子通道，該離子通道也是埃博拉病毒和相關(guān)的“線狀病毒（filoviruses）”感染受害者細(xì)胞所需要的。

這項(xiàng)研究標(biāo)志著在發(fā)現(xiàn)一種治愈依賴于這個(gè)離子通道的埃博拉病毒感染和其他疾病的方法上邁出重要一步。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月9日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure, inhibition and regulation of two-pore channel TPC1 from Arabidopsis thaliana”。

與Robert Stroud教授一起開展這項(xiàng)研究的加州大學(xué)舊金山分校博士后研究員Alex Kintzer說，“還沒有有效的方法來治療人類線狀病毒感染。利用這些新的結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué)家如今能夠設(shè)計(jì)新的候選藥物分子，它們將更加地和有效地阻斷這個(gè)離子通道，從而抵御這些病毒。”

為了確定這個(gè)離子通道的三維結(jié)構(gòu)，Kintzer首先制造出含有多個(gè)結(jié)合到潛在藥物分子Ned-19上的被稱作TPC1的離子通道蛋白的晶體。

研究人員隨后借助于勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室光源（Advanced Light Source，ALS）和斯坦福直線加速器中心（Stanford Linear Accelerator Center, SLAC）斯坦福同步輻射光源（Stanford Synchrotron Radiation Lightsource，SSRL），讓這些晶體接受高強(qiáng)度X射線照射。通過分析X射線在晶體上的衍射圖案和強(qiáng)度，研究人員就能夠確定它們的原子結(jié)構(gòu)。

從復(fù)雜的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中分離出TPC1比較困難，而且經(jīng)常導(dǎo)致松散堆積的晶體從而產(chǎn)生較弱的衍射圖案，因此發(fā)現(xiàn)用于確定TPC1原子結(jié)構(gòu)的衍射足夠良好的晶體就需要進(jìn)行廣泛分析。SSRL發(fā)出的Beam Line 12-2在成功地分析這些晶體中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這是因?yàn)樗l(fā)出的明亮X射線特別適合用于生物醫(yī)學(xué)衍射研究，它的像素陣列檢測(cè)器在記錄數(shù)據(jù)上要比常規(guī)的檢測(cè)器快1000倍。

SSRL高分子晶體學(xué)用戶支持組負(fù)責(zé)人Ana Gonzalez說，“Beam Line 12-2的這些特征在讓Kintzer能夠快速地分析他的充滿挑戰(zhàn)性的晶體的衍射數(shù)據(jù)。”

即便如此，在SSRL和ALS的36多次實(shí)驗(yàn)期間，這個(gè)研究項(xiàng)目測(cè)試了大約6900個(gè)晶體。從計(jì)劃到研究結(jié)果發(fā)表，它花了將近4年時(shí)間。

這項(xiàng)研究的一個(gè)有趣部分在于研究人員所使用的特異性TPC1分子并不是來自人類或?qū)嶒?yàn)室動(dòng)物。相反，它來自一種與西蘭花存在親緣關(guān)系的歐亞草本植物，即擬南芥（Arabidopsis thaliana）。擬南芥也被稱作鼠耳芥（mouse-ear cress）。自從上個(gè)世紀(jì)四十年代中期以來，科學(xué)家就將擬南芥作為一種模式生物用于研究細(xì)胞活動(dòng)和遺傳。2000年，擬南芥成為*基因組被測(cè)序的植物。

Kintzer說，“在這個(gè)領(lǐng)域，使用得到很好研究的具有類似基因序列、結(jié)構(gòu)和功能性質(zhì)的非人組分是比較常見的。”

未來的研究計(jì)劃包括確定人TPC1的結(jié)構(gòu)和研究其他利用這種離子通道功能的分子是否可能治療或治愈其他疾病。

Kintzer說，“比如，TPC1也在糖尿病、肥胖、脂肪肝、心臟病和諸如帕金森病之類的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。我們希望我們的研究也將zui終導(dǎo)致人們開出更加有效的藥物來治療這些疾病。”