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TNF反向信號調(diào)節(jié)炎癥反應分子機制

時間:2016-1-11閱讀:330
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TNF反向信號調(diào)節(jié)炎癥反應分子機制

TNF-a是一類典型的炎性細胞因子,它的前體是一類II型跨膜蛋白(mTNF-a)。成熟的TNF-a能夠識別細胞表面的TNF-R1以及TNF-R2,從而使得該類受體的激活與三聚化。類似的,TNF-a前體有兩類截然不同的功能:由于mTNF-a在未結(jié)合受體的情況下是天然的三聚化結(jié)構(gòu),一方面它可以像成熟的TNF-a一樣與TNF-R結(jié)合產(chǎn)生下游信號,另一方面這一結(jié)合也可以使其將受體信號反向傳遞至配體細胞中(即相反方向)。之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)mTNF-a的反向信號能夠干預LPS對巨噬細胞的激活作用,其中的關(guān)鍵步驟包括ERK的激活。然而,其中的分子機制并不清楚。在zui近的一項研究中,來自希臘Debrecen大學的Zsuzsa Szondy課題組闡釋了TNF-a反向信號的分子機制。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在一期的《journal of immunology》雜志上。

 

首先,作者希望了解天然免疫細胞表面mTNF-a的表達情況。他們選擇了小鼠原代骨髓巨噬細胞以及RAW264.7細胞系進行研究。結(jié)果顯示,在未激活狀態(tài)下,兩類細胞表面TNF-a有一個本底水平的表達,在受到LPS刺激后,這一表達水平會顯著提高。之后,他們發(fā)現(xiàn)mTNFa的信號會使得下游MKK3/6、PI3K、MAPK、JNK等激酶的激活。

 

進一步,作者通過real-time PCR的方法證明mTNF-a激活后會使巨噬細胞產(chǎn)生TGF-b。而通過小分子抑制劑分別阻斷了下游JNK、ERK、MAPK等激酶的活性。結(jié)果顯示,在JNK活性被抑制的情況下,mTNF-a引發(fā)的TGF-b釋放受到了明顯的抑制,但p38 MAPK的抑制則沒有明顯的影響。這一結(jié)果說明JNK在mTNF-a的信號傳遞過程中具有重要的作用。之后,作者證明了mTNF-a通過誘導產(chǎn)生TGF-b能夠抑制LPS對巨噬細胞的激活作用。

 

由于臨床上有許多針對TNF-a的藥物,涵蓋了包括腸炎、關(guān)節(jié)炎等在內(nèi)的多種免疫疾病。但是這些藥物在調(diào)節(jié)炎癥反應的效果上卻千差萬別。作者根據(jù)上述實驗的結(jié)果推測這一差異可能與TGF-b的含量有一定關(guān)系。通過體外培養(yǎng)并刺激人員巨噬細胞,同時加入不同類型的藥物。結(jié)果顯示:那些臨床上效果好的藥物通常能夠引發(fā)較多的TGF-b的產(chǎn)生。

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