摘要 多年來臨床上和一些實驗研究都提示皮膚神經對毛囊生長發育和毛發生長周期有營養和調控作用，但其機制卻一直不清楚（北京雅安達生物技術有限公司）。近年來，隨著分子生物學技術的進展，在神經對上皮細胞間信號傳導的細胞和分子等方面的研究有了較多的進展，現就毛發生長調控的神經機制作一綜述。

　　關鍵詞：神經營養因子 毛囊

　　一些斑禿患者脫發前有不同程度的精神創傷或精神緊張。醫書中也有“一夜愁白頭”的記載。這提示毛發生長和毛發疾病與神經機制有某些內在。近年來隨著分子生物學研究和轉基因鼠的研究，在毛發生長周期調控的神經機制方面有了新的進展，現將其綜述如下：

　　一、周圍神經的營養作用

　　皮膚神經纖維有調控血管舒縮功能和外分泌腺活動的功能。周圍神經對皮膚有重要的營養作用。

　　毛囊本身就是一個上皮細胞、間質細胞和神經外胚層相互作用單位。它含有色素的毛發，其生長需要表皮細胞（毛囊角質形成細胞）、特殊的成纖維細胞（毛乳頭細胞）和神經外胚層細胞（毛囊黑素細胞）三者間的相互精密合作（北京雅安達生物技術有限公司）。臨床上典型例子是脊髓后根或周圍神經損傷、肢癱、脊髓空洞癥患者伴有局部神經支配區毛囊萎縮。在動物，實驗性切除脊髓后根或周圍神經，毛生長受阻。新生大鼠用辣椒辣素處理，使其去感覺神經，這時毛生長受阻，毛干密度降低，并伴有脫毛出現。新生小鼠皮膚交感神經實驗性使去甲腺素耗竭，造成局部毛囊形態學發生異常，并出現脫毛^[1]。

　　上述臨床現象和實驗結果都明顯提示神經對毛囊營養作用。

　　二、毛囊的神經分布及與毛囊生長周期的關系

　　毛囊的神經分布的周期性變化提示了神經對毛囊生長調控的組織學基礎。Botchkarev等證實在小鼠皮膚有3組水平走向的神經叢，即表皮下神經叢（SEP）、神經叢（DCP）和皮下組織神經叢（SCP）。其中SEP分出神經纖維在毛囊漏斗神經網，該處的神經纖維走向呈不規則網狀。DCP分出神經纖維圍繞毛囊峽部形成毛囊峽部神經網^[2]。以往認為僅SCP分出到毛囊可變部的神經纖維在退行期和休止期消失，在下一個生長期再重新分出新的神經纖維到達毛囊的可變部。而毛囊其它部位的神經分布較為恒定不定。但zui近Botchkarev等通過敏感的PGP9.5神經細絲150蛋白表達技術（北京雅安達生物技術有限公司），證實小鼠毛囊的神經分布在毛發周期中有明顯的周期變化^[7]。它們發現尤其明顯的是在毛囊峽部神經網，此處正是毛囊重要的干細胞所在地，此處神經網在毛囊生長期早期神經纖維密度zui高，同時緯向走向神經纖維表達生長相關蛋白-43[GAP-43]和神經細胞粘附分子（NCAM）增強。到生長期晚期該神經網的密度降低，到休止期降到zui低。毛囊漏斗神經網也有同樣周期性變化。

　　上述研究從組織形態結構上證實了神經與毛發生長有著密切的關系。

　　三、毛囊既分泌神經營養因子又是神經營養因子的靶器官

　　近來的研究就發現毛發生長周期中毛囊表達多種神經營養因子，它們包括神經生長因子（NGF）、NT-3、NT-4、腦原性神經營養因子（BD-NF）^[3]。zui近還發現毛囊表達這些神經營養因子的受體、如*激酶（Trk）A、TrkB、TrkC、P75低親和力神經營養受體（P75NTR）^[4]。進一步通過RT-PCB和蛋白印跡試驗發現，小鼠NGF基因和蛋白的表達與毛囊生長周期相關。

　　轉基因鼠的研究中發現，在K14啟動子作用下，表皮和毛囊內NGF或NT-3過度表達，從而使皮膚神經分布明顯增加和表皮肥厚。另一項研究發現，鼠皮片器官培養時NGF刺激休止期毛囊的角質形成細胞增殖，而對處于增殖期高峰（生長期早期）的毛囊角質形成細胞卻表現抑制作用。NGF的這種相反作用提示鼠角質形成細胞NGF受體表達量隨細胞周期和（或）細胞分化而不同。人胚胎期毛乳頭*個表達的生長因子受體是p75NTR。成年鼠生長期晚期毛囊的毛乳頭只能檢測到TrkB和TrkC表達。

　　因此，可以相信毛囊本身通過選擇性地產生和釋放神經營養因子而誘導毛囊神經分布的變化。這種神經分布的變化對維持毛囊*功能是必須的，如毛囊的觸覺功能。此外，神經營養因子也可通過毛乳頭細胞分泌促上皮形態發生和生長的因子，從而間接調節毛囊上皮細胞的功能。這些作用于毛乳頭的神經營養因子不僅來自于許旺細胞和神經，還來自于毛囊上皮細胞本身（北京雅安達生物技術有限公司）。

　　研究發現NT-3和BDNF與鼠毛囊發育和生長周期的調控有關。在NT-3過度表達的轉基因鼠，毛囊生長期縮短，并過早進入退行期。將NT-3基因去除后，毛囊形態學發生遲緩。RDNF基因去除后毛囊生長周期延長，與野生型鼠相比，后者毛囊已進入*個休止期，而前者毛囊仍然在退行期。

　　四、毛發生長周期中皮膚肽能信號的變化

　　毛囊的神經分布隨毛囊生長周期變化，毛囊中的神經因子也隨毛囊周期而變化。近年的研究還發現，神經介質也同樣隨毛囊的周期發生周期變化。

　　皮膚中的P物質在毛發生長周期中有明顯的變化，生長期早期其含量達高峰，在退行期含量降到zui低。一般認為皮膚內的P物質主要是由神經節后根合成，然后轉運到感覺神經纖維的末稍。因此，P物質隨毛囊生長周期變化可能反映了脊髓神經-毛囊信號傳導的某些模式，這種信息傳導的調控可能是能過P基因表達和（或）P物質合成的改變和（或）P物質的轉運到皮膚的控制而實現^[5]。也有人提出皮膚中P物質量隨毛囊生長周期變化可能是由于皮膚中P物質降解酶活性隨毛囊生長周期變化的緣故。皮膚中中性肽鏈內切酶活性變化雖也隨毛囊生長周期變化。但其活性高峰在毛囊生長期的中期，而在毛囊生長期早期和晚期活性zui低。中性肽鏈內切酶的這一變化曲線與P物質的變化曲絲明顯不一致。所以皮膚中P物質含量隨毛囊生長周期變化不可能是因中性肽鏈內切酶活性變化引起。

　　zui近Botchkarev等用熒光免疫技術證實鼠皮膚P物質陽性的神經纖維數量隨毛囊生長周期而變化，在毛囊生長期，P物質陽性的神經纖維數量達高峰，而在休止期降到zui低^[6，7]。進一步研究發現人毛囊周圍神經大多數是P物質陽性神經纖維，而小鼠毛囊周圍P物質陽性神經纖維卻很少。代之以大量的降鈣素基因相關肽（CGRP）陽性的神經纖維。并且CGRP陽性的神經纖維數量在鼠毛囊的生長的期早期達高峰，在退行期和休止期zui少^[11]。這些研究結果提示P物質不是*的神經-毛囊信號傳導肽，可能還有其它一些信號傳導肽，如CGRP和在毛-皮脂腺單位檢測到的其它神經肽（ACTH、β-內啡肽）。它們在生理條件下可能起更重要的作用。

　　五、神經肽和神經介質對毛囊生長的調控

　　體內實驗中選擇性應用神經肽可改變毛囊的生長周期。Paus等報告皮下植人P物質顆粒后，緩慢釋放的P物質可誘導生長期毛囊^[5]。鼠皮膚器官的培養中，甚至納摩爾濃度以下的SP可明顯刺激角質形成細胞增殖^[8]。但Maurer等報告皮內注射SP或ACTH卻誘導毛囊進入退行期^[9]。Paus等在給小鼠皮內注射ACTH或注射神經毒（如辣椒辣素等）使皮膚內內源性神經肽或神經介質過度釋放而耗竭，結果都誘導休止期毛囊進入生長期毛囊^[10]。有意思的是上述的研究都發現出毛囊萎縮和注射局部一定程度的脫毛[9]。因此某些神經肽過度（如大量注射或消耗內源性神經肽）可能與毛囊損傷和脫發有關，也就可能成為某些明顯嚴重精神創傷后脫發的病理機制。

　　六、自律性神經對毛發生長的作用

　　*羥化酶抗原是腎上腺素能神經纖維的標記，乙酰*轉移酶是*能神經纖維的免疫組化標記。Maurer等發現*羥化酶陽性的*神經纖維數量和乙酰*轉移酶陽性神經纖維數量在毛囊的生長期增加，休止期減少^[10]。*耗竭劑（6-羥基多巴和胍乙啶）誘導生長期毛囊的事實支持自律性神經信號可調節毛發生長的學說。這與臨床觀察到β-阻滯劑和安非他明（苯異丙胺）可引起休止期脫發相印證^[1]。

　　七、肥大細胞-神經間的反應與毛囊生長周期及神經分布的關系

　　近幾年的研究發肥大細胞對毛囊生長有調節作用，其主要作用于毛囊的生長期和退行期^[11]。皮膚中神經纖維附近常有肥大細胞，這可能是為了便于肥大細胞-神經之間的雙向作用。肥大細胞可分泌NGF，誘導軸索反射，并產生神經肽降解蛋白激酶^[12]。

　　在休止期和生長期早期的皮膚，肥大細胞主要與CGRP陽笥或P物質和CGRP雙陽性的感覺神經纖維接觸。而在生長期晚期，肥大細胞與腎上腺素能（*羥化酶陽性）纖維接觸比休止期明顯增加。而肥大細胞與*-蛋氨酸肽陽性或乙酰*轉稱酶陽性神經纖維的接觸在退行期達高峰^[6]。這些都提示了肥大細胞-神經相互作用在功能上與毛囊生長周期和（或）神經分布有關，并從另一方面支持毛發生長調控的神經機制。

　　八、神經-毛囊間的相互作用（原理和內在關系）

　　皮膚神經對毛囊的營養作用機制可分為兩類：一是神經能過對血管的作用而對毛囊營養的調控，引起毛囊局部血液供應的改變，從而影響毛囊。另一是皮膚神經通過分泌一些因子作用于毛囊，從而調控毛囊的增殖、分化和調亡^[13，15]。

　　皮膚的傳人神經可釋放神經肽，如CGRP和P物質，它們是強有力的血管擴張劑和（或）引起血漿外滲和白細胞游走到皮膚^[2，14]。皮膚交感神經末梢可釋放腎上腺素能遞質，如*，從而可引起強烈的血管收縮。皮膚的感覺神經纖維和自律性神經纖維可釋放許多不同的血管活性肽^[13，15]。我們知道毛囊生長期細胞增殖十分活躍，代謝率高，其對血流灌注的改變可能也較敏感。因此，皮膚神經對毛囊養分和血氧的供應的調控就占非常重要地位。

　　許多神經因子對毛囊角質形成細胞增殖、分化和凋亡的作用也越來越得到人們的重視。毛囊壁和毛囊周圍的神經纖維或它們的神經節可釋放神經肽、神經介質和神經營養因子。皮膚神經纖維外面的許旺細胞可分泌大量的神經營養因子^[16]。這些因子對毛乳頭細胞的功能有調控作用^[17]。由于毛囊角質形成細胞表達針對所有這些神經信號分子的高親和力受體，所以神經肽、神經介質和神經營養因子可能直接作用于毛囊角質形成細胞。http://www.kindlingtouch.com/st103691/Product_5642942.html

　　zui后神經肽降解酶的調節。中性肽鏈內切酶是神經肽降解的關健酶。毛囊角質形成細胞可分泌或在其細胞膜上表達該酶。從而與調控周圍神經纖維分泌神經肽對毛囊角質形成細胞的刺激水平。

　　九、展望

　　大量的實驗資料證實毛囊的生長存在神經調控機制，但這些資料大都來自于鼠毛囊的研究，它們與臨床的關系又如何呢？目前還很難回答。但已有人發現斑禿患者皮損處毛囊的肽能神經纖維分布有異常^[18]。

　　如果皮膚神經確實存在營養作用，那么必然有一定水平的連續神經肽、神經營養因子和（或）神經介質的分泌，以保持上皮細胞內環境的穩定。但目前這方面的了解還非常有限，應進一步對人體正常生理狀態下，以及炎癥、增殖過度和萎縮性皮膚病情況下神經肽、神經營養因子和神經介質基礎分泌水平的研究http://www.kindlingtouch.com/st103691/Product_5642942.html。

　　毛囊或皮膚神經肽、神經營養因子和神經介質基礎分泌水平的研究也是藥物治療學研究的熱點。神經肽、神經營養因子和神經介質的半衰期短，局部應用可避免系統應用的副作用。但它們是肽類物質，不容易滲透皮膚到達毛囊。如果通過脂質體，有效地將它們滲透到毛囊組織，將是一個非常有潛力的毛發疾病治療方法^[19]。至少從現在有小鼠實驗所得的資料來看，那些具有生長期毛囊誘導作用的神經肽可用于休止期脫發和雄激素性脫發的治療。相反，大劑量的神經肽也許可用于多毛癥的治療。