生物通報(bào)道 來(lái)自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組在新研究中解析了zui重要的一類(lèi)人類(lèi)蛋白——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）其中一個(gè)家族蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)。相關(guān)成果發(fā)表在2月24日的《自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是華人科學(xué)家黃新云（Xin-Yun Huang）教授，其早年畢業(yè)于武漢大學(xué)，現(xiàn)任美國(guó)康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系教授。曾獲康奈爾大學(xué)學(xué)者獎(jiǎng)，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)Beatrice F. Parvin研究獎(jiǎng)，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)研究學(xué)者獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。在學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表論文50多篇，其中在CELL、NATURE等*雜志上發(fā)表論文10多篇。現(xiàn)受聘為國(guó)家* “長(zhǎng)江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃講座教授”。
GPCRs是一類(lèi)與G蛋白有信號(hào)連接的受體家族，調(diào)控著細(xì)胞對(duì)激素，神經(jīng)遞質(zhì)的大部分應(yīng)答，以及視覺(jué)，嗅覺(jué)，味覺(jué)等。目前藥物市場(chǎng)上至少有一半的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑，
分析生物鐘調(diào)控作用，選擇Cell Signaling相關(guān)產(chǎn)品，技術(shù)資料免費(fèi)索取>> >>
在這篇文章中，研究人員顯示了無(wú)化學(xué)信號(hào)或“配體”結(jié)合時(shí)，β1腎上腺素能受體（ beta1-adrenergic receptor, β1-AR）的晶體結(jié)構(gòu)。該研究發(fā)現(xiàn)將有可能大大推動(dòng)藥物開(kāi)發(fā)，因?yàn)樵O(shè)計(jì)者們可以利用從晶體結(jié)構(gòu)中獲得的信息，了解如何構(gòu)建出新的、更有效的藥物。
黃新云教授說(shuō)：“現(xiàn)在，通過(guò)了解這些受體的天然結(jié)構(gòu)（它們有可能彼此非常相似），藥物設(shè)計(jì)者們或許能夠建立起的靶向性治療。從而讓患者獲得更好的治療效果，同時(shí)將副作用降至zui低。”
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Brian K. Kobilka曾成功解析出幾個(gè)與配體結(jié)合的GPCRs的結(jié)構(gòu)，也曾捕獲了一種與G蛋白結(jié)合的GPCR的結(jié)構(gòu)，因?yàn)檫@些研究成果還被授予2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。黃教授說(shuō)，然而結(jié)晶無(wú)配體結(jié)合的膜受體非常的困難，這也是此前無(wú)人能夠解析無(wú)配體結(jié)合的GPCR結(jié)構(gòu)的原因。
這一無(wú)配體結(jié)合的GPCR的原子視圖讓黃新云教授及研究團(tuán)隊(duì)感到非常的驚喜。
他說(shuō)：“沒(méi)有人知道一種GPCR初始的樣子，基礎(chǔ)的無(wú)配體狀態(tài)像什么樣——或是會(huì)發(fā)生些什么。我們發(fā)現(xiàn)無(wú)配體的β1-AR形成了低聚體。鑒別這種結(jié)構(gòu)類(lèi)型具有重要的意義，因?yàn)樗锌赡軙?huì)為我們提供受體之間，以及受體與G蛋白質(zhì)之間溝通的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
GPCR靶向藥物神秘作用
GPCRs是zui大的信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞表面受體家族。它們能夠傳遞從光子到氣味、激素、生長(zhǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)等大量的刺激信號(hào)。在細(xì)胞中，GPCRs激活G蛋白，隨后G蛋白放大及傳遞來(lái)自GPCRs的信號(hào)生成生物化學(xué)反應(yīng)。黃新云教授長(zhǎng)期從事GPCRs和G蛋白的研究。
這一GPCR-G信號(hào)系統(tǒng)在諸如心血管和神經(jīng)系統(tǒng)功能等各種生理過(guò)程，以及癌癥等人類(lèi)疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。一些設(shè)計(jì)結(jié)合GPCRs的藥物旨在激活它們，減少或是關(guān)閉它們的活性。例如黃教授和研究團(tuán)隊(duì)結(jié)晶的這種心臟細(xì)胞表面的β1-AR，就是減緩心跳的β受體阻斷藥物的靶點(diǎn)。
通過(guò)盲篩大量藥物樣小分子庫(kù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多靶向GPCRs的藥物。近期，研究人員借助結(jié)合配體的GPCRs晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出了一些新藥。結(jié)合到GPCR上相同的結(jié)合位點(diǎn)的藥物有可能發(fā)揮激活或是抑制信號(hào)傳遞的作用。
“也許有可能將初始狀態(tài)時(shí)無(wú)配體結(jié)合受體的原子結(jié)構(gòu)，與結(jié)合配體激活或抑制時(shí)的受體的原子結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較。一些小的差異或許能為我們提供線索，開(kāi)發(fā)出能引起我們希望的反應(yīng)的藥物，”黃新云說(shuō)。
黃新云教授現(xiàn)正致力解析與G蛋白結(jié)合的β1-AR的三維結(jié)構(gòu)。“這或許能夠?yàn)樵O(shè)計(jì)出新的更有效的心臟功能控制藥物提供一個(gè)新的模板，”他說(shuō)。
（生物通：何嬙）
