阿爾茨海默癥（AD）是見(jiàn)的癡呆癥形式，給患者及其家庭帶來(lái)了巨大不幸。更可怕的是，每3秒鐘，就有一位新的患者產(chǎn)生，而這一數(shù)字還在隨人口老齡化攀升。預(yù)計(jì)到2050年，阿爾茲海默癥患者將增至1.5億以上。
令人遺憾的是，這一領(lǐng)域至今仍未能揭開(kāi)阿爾茲海默癥發(fā)病的具體機(jī)制。
在正常情況下，健康成年人腦脊液中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的水平每天都會(huì)發(fā)生波動(dòng)：白天多，夜間少（被清除）。然而，隨著年齡的增長(zhǎng)或其他原因，波動(dòng)變得越發(fā)沒(méi)有規(guī)律，從而導(dǎo)致Aβ在大腦中積聚，并與過(guò)度磷酸化Tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)驅(qū)動(dòng)了阿爾茲海默癥。這也是迄今為止該領(lǐng)域的主流觀點(diǎn)。因此，衰老是阿爾茨海默癥的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。
然而，在衰老以前，很可能你已經(jīng)埋下了癡呆的“種子"。
過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，僅僅一個(gè)晚上沒(méi)睡好就會(huì)導(dǎo)致Aβ增加，而一周的不良睡眠還會(huì)導(dǎo)致tau蛋白積累。在阿爾茲海默癥癥狀出現(xiàn)前數(shù)年開(kāi)始的睡眠障礙與日后發(fā)病以及更嚴(yán)重癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，阿爾茲海默癥與晝夜節(jié)律紊亂具有雙向關(guān)系。
晝夜節(jié)律是一種以24小時(shí)為周期的內(nèi)源性計(jì)時(shí)系統(tǒng)（生物鐘），受自然光照影響，控制著機(jī)體一系列生物過(guò)程，包括激素分泌、代謝循環(huán)和對(duì)病原體的免疫保護(hù)，也誘導(dǎo)了我們充滿(mǎn)節(jié)律的自然行為，如吃飯和睡眠-喚醒周期。簡(jiǎn)單地說(shuō)，該在什么時(shí)間干什么，晝夜節(jié)律已經(jīng)安排好，不以人的意志為轉(zhuǎn)移。
因此，與晝夜節(jié)律同步對(duì)身體健康至關(guān)重要，而熬夜、睡眠剝奪或睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致機(jī)體晝夜節(jié)律紊亂，讓每天按時(shí)“上夜班"負(fù)責(zé)清除一整天在大腦中積累廢物的免疫細(xì)胞工作時(shí)間減少，導(dǎo)致Aβ開(kāi)始在大腦中積聚。而且，這一過(guò)程可能會(huì)因?yàn)槿蘸蟮乃卟蛔愣M(jìn)一步“積少成多"。因此，睡眠不足意味著面臨不止一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
然而，到目前為止，科學(xué)家們還一直未能將晝夜節(jié)律與負(fù)責(zé)清除淀粉樣蛋白的免疫細(xì)胞活動(dòng)直接聯(lián)系起來(lái)。
來(lái)自美國(guó)倫斯勒理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究免疫細(xì)胞的節(jié)律性活動(dòng)找到了控制它們的分子“計(jì)時(shí)器"，從而發(fā)現(xiàn)了將晝夜節(jié)律紊亂與β-淀粉樣蛋白（Aβ）積聚聯(lián)系起來(lái)的潛在機(jī)制。
在早期研究中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的RNA和蛋白質(zhì)水平會(huì)根據(jù)每日的晝夜節(jié)律而波動(dòng)。
巨噬細(xì)胞是免疫細(xì)胞中的“清道夫"，負(fù)責(zé)吞噬廢物、有缺陷的蛋白質(zhì)和已亡細(xì)胞，從而防止毒性損傷。巨噬細(xì)胞在晚期阿爾茨海默癥中會(huì)遷移到大腦中。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員利用骨髓衍生的巨噬細(xì)胞 (BMDM) 作為替代物，發(fā)現(xiàn)了一些酶的波動(dòng)會(huì)在巨噬細(xì)胞表面產(chǎn)生兩種蛋白質(zhì)，即硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate）和硫素（Chondroitin sulfate）。減少這兩種蛋白質(zhì)的水平有助于巨噬細(xì)胞將Aβ42蛋白從大腦中清除出去。
但當(dāng)生物鐘被擾亂時(shí)，巨噬細(xì)胞的節(jié)律性會(huì)迅速紊亂，并隨著硫酸乙酰肝素的水平升高，減緩了清除Aβ42的速度。
隨后，在測(cè)試晝夜節(jié)律周期和這些細(xì)胞表面蛋白聯(lián)系的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)健康的巨噬細(xì)胞針對(duì)Aβ42蛋白的攝取量可以隨著每日晝夜節(jié)律波動(dòng)，但在沒(méi)有核心時(shí)鐘調(diào)節(jié)的免疫細(xì)胞中沒(méi)有觀察到相同的模式。
此外，在正常晝夜節(jié)律的健康巨噬細(xì)胞中，兩種細(xì)胞表明蛋白質(zhì)都降到了最水平，從而讓免疫細(xì)胞在清除導(dǎo)致阿爾茨海默癥的有害蛋白質(zhì)方面做得更加出色。
該研究通訊作者、晝夜節(jié)律專(zhuān)家、生物科學(xué)副教授Jennifer Hurley說(shuō)：“顯然，這一切都是由晝夜節(jié)律安排的。當(dāng)存在大量這些細(xì)胞表面蛋白質(zhì)時(shí)，巨噬細(xì)胞就不能足量攝取Aβ42。我們不確定為什么會(huì)這樣，但肯定存在著某種聯(lián)系。"
她總結(jié)說(shuō)道：“從理論上講，如果我們能提高這種節(jié)律性，也許就能增強(qiáng)清除Aβ42蛋白的能力，從而防止對(duì)大腦的損害
