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癌癥免疫療法，如免疫檢查點阻斷（ICB）、過繼性T細胞療法（adoptive T cell therapy, ACT）和嵌合抗原受體（CAR）細胞療法，都依賴于強效抗腫瘤T細胞對癌細胞的靶向破壞。對基于腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）的過繼性T細胞治療（TIL-ACT）和免疫檢查點阻斷的研究表明，抗腫瘤反應可以由通過識別人類白細胞抗原（HLA）分子上呈遞的突變新抗原（mutated neoantigen）來靶向癌細胞的T細胞介導。在多項2期臨床試驗中，TIL-ACT已被證明能夠介導某些患有轉移性黑色素瘤和上皮癌的患者中出現的*持久反應，其中上皮癌通常被認為是弱免疫原性的。
成功的免疫療法受多種腫瘤內在因素的影響，包括腫瘤突變負荷（TMB）、新抗原負荷、HLA類型和表達、DNA損傷修復能力以及PD-L1蛋白的表達。，在小鼠和人類研究中，T細胞內在因素也與免疫檢查點阻斷反應有關。據報道，一種自我更新的干細胞樣TIL亞群存在于*的腫瘤內結構中，其特點是表達轉錄因子7（TCF7），同時缺乏CD39或TIM3等細胞表面抑制性標志物。然而，對腫瘤反應性TIL細胞群體的分析得出結論，抗腫瘤新抗原特異性TIL富集在表達PD-1或CD39的TIL亞群中。因此，關于腫瘤反應性TIL亞群是否是包括TIL-ACT在內的免疫療法取得成功的直接原因，目前還缺乏共識。
雖然在小鼠研究中已經評估了T細胞分化狀態對ACT的影響，但是與TIL-ACT對人類癌癥的反應相關的腫瘤反應性TIL的表型適應景觀尚不清楚。對剔除淋巴細胞的人類癌癥患者進行TIL-ACT治療提供了一個機會來研究導致癌癥消退的T細胞狀態。
在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院、弗雷德里克國家實驗室和荷蘭癌癥研究所的研究人員比較了可以區分對治療有*反應的患者[稱為*反應者，n = 24]和治療后出現疾病進展的患者[稱為無反應者，n = 30]的TIL-ACT輸注產品的表型差異。這些回顧性的TIL-ACT輸注產品來自于一組患有IV期轉移性黑色素瘤并已接受了未根據腫瘤反應性選擇的自體體外擴增的TIL細胞治療的患者。此外，這組患者之前沒有經歷過可能影響T細胞表型的基因工程T細胞治療或PD-1免疫檢查點阻斷等形式的免疫療法。
在這項研究中，這些作者想要了解為什么一些癌癥患者對TIL-ACT有反應，而另一些患者沒有反應。通過對人類TIL-ACT細胞輸注產品進行多度分析，他們鑒定出一種與癌癥*消退和TIL持續存在相關的記憶祖細胞CD39陰性干細胞樣表型（CD39-CD69-）和一種與TIL持續存在性較差相關的終末分化的CD39陽性狀態（CD39+CD69+）。大多數抗腫瘤新抗原反應性TIL處于分化的CD39+狀態。
然而，TIL-ACT*反應者保留了一個CD39陰性的干細胞樣新抗原特異性TIL細胞亞群，而TIL-ACT*反應者則不存在這個TIL細胞亞群。腫瘤反應性干細胞樣TIL能夠在體內能夠自我更新、擴增和持久存在，具有*的抗腫瘤反應。這些數據表明，介導TIL-ACT反應的TIL細胞亞群與富含腫瘤反應性的TIL細胞亞群不同。這些發現可能對改善癌癥結果有價值。
利用抗腫瘤T細胞的反應性已經加快開發了針對多種人類癌癥類型的策略，但許多疾病目前并沒有獲批的免疫療法。在這項研究中，這些作者在TIL-ACT治療取得成功的情形下，探索了抗腫瘤新抗原特異性TIL細胞的表型多樣性。他們的研究結果支持這樣的假設，即TIL-ACT*反應者接受了含有干細胞樣新抗原特異性TIL亞群的TIL-AC輸注產品，這些TIL能夠進行增殖，產生分化的細胞亞群，并介導的腫瘤控制和T細胞持久存在，這與小鼠中TCF+祖細胞介導的ICB研究結果相一致。
這項研究的數據還表明，富含腫瘤反應性的抗腫瘤新抗原特異性TIL亞群富集（如CD39+）很可能是終末分化的TIL，其增殖潛力相對較差，這可能是由于慢性抗原刺激的結果。雖然這些作者不能斷定分化的CD39+TIL亞群*無效，但也有可能非常低的CD39-CD69- TIL細胞克隆足以導致一些患者的腫瘤*消退。這些研究結果認為，分離和擴增干細胞樣新抗原特異性T細胞或對T細胞進行基因改造使之具有干細胞樣特性的策略可能為未來開發更有效的基于T細胞的免疫療法提供機會。在腫瘤反應性TIL細胞群體中，與大體上分化的TIL相比，干細胞樣TIL的頻率較低，甚至在TIL-ACT*反應者中也是如此，這突顯了建立有效的抗腫瘤免疫反應面臨的挑戰
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