3月22日，評(píng)論雜志Nature Reviews Immunology 在線刊登了一篇評(píng)論文章“調(diào)節(jié)T細(xì)胞—穩(wěn)定與承諾的一個(gè)問(wèn)題”（Regulatory T cells: A question of stability and commitment），文章中，評(píng)論者針對(duì)T_Reg細(xì)胞的穩(wěn)定性以及FOXP3的譜系特異性進(jìn)行了精彩的評(píng)論。

調(diào)節(jié)T（T_Reg）細(xì)胞通常由它們的轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒子P3（FOXP3）的表達(dá)來(lái)定義，然而一些研究對(duì)T_Reg細(xì)胞的穩(wěn)定性以及FOXP3的譜系特異性提出了質(zhì)疑。人類活化T細(xì)胞能夠在沒(méi)有獲得一個(gè)調(diào)節(jié)表型的情況下下調(diào)FOXP3的表達(dá)，并且FOXP3⁺細(xì)胞能夠喪失FOXP3表達(dá)，并在炎癥或淋巴細(xì)胞減少的過(guò)程中獲得一個(gè)效應(yīng)細(xì)胞表型。這項(xiàng)研究通過(guò)提出一個(gè)并不置于T_Reg細(xì)胞譜系中的較少的FOXP3⁺ T細(xì)胞系的存在，從而化解了這些爭(zhēng)論。

作者培育了表達(dá)紅色熒光蛋白（RFP）的小鼠，從而能夠識(shí)別FOXP3⁺細(xì)胞，并且它們的后代與FOXP3的繼續(xù)表達(dá)無(wú)關(guān)（Foxp3^GFPCreROSA26^RFP小鼠）。在成年小鼠中，10%～20%的RFP+CD4⁺外圍T細(xì)胞（而非RFP⁺CD4⁺未成熟胸腺細(xì)胞）是FOXP3^–，表明這些細(xì)胞在外圍抑制了FOXP3的表達(dá)。RFP⁺FOXP3^– （exFOXP3） T細(xì)胞具有一種效應(yīng)物或記憶表型，能夠產(chǎn)生不同的效應(yīng)物細(xì)胞因子，以及表達(dá)低水平的TReg細(xì)胞標(biāo)記物。

作者還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FOXP3^–幼稚T細(xì)胞在缺乏轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的試管內(nèi)被激活時(shí)，約10%的細(xì)胞上調(diào)了FOXP3的表達(dá)。然而，這些被活化誘發(fā)的FOXP3⁺細(xì)胞并沒(méi)有上調(diào)T_Reg細(xì)胞的特征基因，并沒(méi)有抑制T細(xì)胞增生，以及在再刺激后沒(méi)有保持FOXP3的表達(dá)。總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果證實(shí)了FOXP3在小鼠T細(xì)胞中的表達(dá)能夠變得不穩(wěn)定。

繼承性轉(zhuǎn)移試驗(yàn)表明，外圍誘發(fā)的FOXP3⁺ T細(xì)胞能夠被分離為不穩(wěn)定和穩(wěn)定的細(xì)胞系。來(lái)自表達(dá)了LY5.1的小鼠的FOXP3–CD4⁺ T細(xì)胞被首先轉(zhuǎn)化為小鼠表達(dá)的LY5.2；在2到8周之后，F(xiàn)OXP3⁺CD4⁺ T細(xì)胞（由內(nèi)生的LY5.2+細(xì)胞以及LY5.1⁺細(xì)胞組成的一個(gè)細(xì)胞系，能夠上調(diào)FOXP3的表達(dá)）被從這些小鼠中轉(zhuǎn)化為淋巴細(xì)胞減少的接受者。當(dāng)在4周后進(jìn)行分析時(shí)，一些LY5.1+細(xì)胞成為了FOXP3^– ，并廣泛地增殖。FOXP3–LY5.1⁺細(xì)胞的百分比以及細(xì)胞系擴(kuò)張的程度，與LY5.1⁺細(xì)胞存在于LY5.2⁺小鼠中的時(shí)間長(zhǎng)度呈負(fù)相關(guān)性。換句話說(shuō)，F(xiàn)OXP3表達(dá)的穩(wěn)定性與其被表達(dá)的時(shí)間長(zhǎng)度有關(guān)。FOXP3⁺胸腺細(xì)胞的繼承性轉(zhuǎn)移表明，胸腺引發(fā)的外圍FOXP3⁺ T細(xì)胞具有穩(wěn)定的FOXP3表達(dá)。

這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)OXP3的穩(wěn)定性取決于FOXP3是否是在胸腺或外圍中被引發(fā)的。與此一致，一個(gè)外圍的百分比引發(fā)FOXP3⁺ T細(xì)胞——但不是胸腺引發(fā)的FOXP3⁺ T細(xì)胞——喪失了FOXP3的表達(dá)，并在適當(dāng)?shù)钠鈼l件下加以刺激時(shí)分泌出效應(yīng)物細(xì)胞因子。那些外圍誘發(fā)的喪失了FOXP3表達(dá)的FOXP3⁺ 細(xì)胞是典型的CD25^–/low細(xì)胞，然而CD25hi外圍引發(fā)的FOXP3⁺ 細(xì)胞則具有穩(wěn)定的FOXP3表達(dá)?？傊?，這些結(jié)果表明，F(xiàn)OXP3表達(dá)僅僅在一個(gè)CD25^–/low外圍誘發(fā)的FOXP3⁺ 細(xì)胞的暫時(shí)細(xì)胞系中不穩(wěn)定。此外，這種細(xì)胞系被發(fā)現(xiàn)具有缺陷抑制活性。

zui終，作者指出，在激活后，30%的exFOXP3 T細(xì)胞能夠重新獲得FOXP3表達(dá)和抑制的活性，并且這種能力與一種脫甲基Foxp3基因座相一致。相比之下，具有一個(gè)甲基化Foxp3基因座的exFOXP3細(xì)胞能夠不再表達(dá)FOXP3，并將在激活后擁有一個(gè)效應(yīng)細(xì)胞表型。

這些結(jié)果與FOXP3⁺ 細(xì)胞的不穩(wěn)定性并不代表T_Reg細(xì)胞的“再編程”的一個(gè)模型相一致，而不是不具有抑制活性的并能夠分化為FOXP3^–效應(yīng)細(xì)胞的一個(gè)短暫的較少的自由FOXP3⁺ 細(xì)胞系。盡管一些T_Reg細(xì)胞能夠喪失FOXP3表達(dá)，但它們保持了一個(gè)抑制活性的外成記憶，并不會(huì)轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細(xì)胞；因此作者將它們視為“潛在的”T_Reg細(xì)胞