中科院生物物理研究所袁增強課題組在《Oncogene》和《Cancer Research》發表Hippo信號通路和癌癥及細胞衰老的研究工作。

Hpo/MST-Yki/YAP通路對于調控細胞生長和器官大小起到非常重要的作用，YAP2（Yes associated protein2）作為該通路的核心蛋白參與腫瘤的發生發展。中國生物物理研究所袁增強課題組一直關注與研究YAP2的分子調控機制及其在腫瘤發生發展中的功能。zui近，其研究成果分別在《Oncogene》和《Cancer Research 》發表。

其中一篇題為“SIRT1 regulates YAP2-mediated cell proliferation and chemoresistance in hepatocellular carcinoma”，2013年4月1日在Oncogene上在線發表，文章報道了YAP2新的分子調控機制在肝癌細胞增殖及耐藥性中的作用。YAP2作為原癌蛋白存在多種翻譯后修飾（磷酸化和泛素化等），調控其轉錄活性與功能。文章揭示了YAP2新的翻譯后修飾--乙酰化和去乙酰化，鑒定SIRT1作為YAP2的主要去乙酰化酶，增強YAP2與轉錄因子TEAD4的結合，促進其轉錄活性，并且在抗腫瘤藥物（CDDP）處理下使YAP2入核發揮轉錄因子的功能，從而增強肝癌細胞的增殖及對抗腫瘤藥物的抵抗。與之對應的是，肝癌標本中SIRT1的蛋白水平明顯高于正常組織，而且與YAP2的下游靶基因CTGF表達呈明顯正相關。這些結果為揭示肝癌的發生發展機制及肝癌的治療提供了新的依據。

圖一. SIRT1通過去乙酰化YAP2增強肝癌細胞增殖和耐藥性。

細胞衰老是抑制腫瘤發生的重要機制。袁增強研究組發現YAP2作為原癌蛋白的新功能—抑制衰老。YAP2在復制型衰老的人正常二倍體細胞IMR90中表達下降。YAP2的干擾直接誘導細胞衰老,這一現象是TEAD和Rb/p16/p53通路依賴的。文章發現CDK6是主要介導YAP2抑制衰老的下游靶基因，被YAP/TEAD轉錄復合物調控。通過在YAP2干擾的細胞中對CDK6過表達，能夠逆轉YAP2蛋白下調引起的細胞衰老。除了正常細胞，YAP2蛋白的下調也能明顯增強化學藥物誘導的腫瘤細胞的衰老，說明YAP2在腫瘤細胞中也具有抗衰老的功能，揭示了YAP2促進腫瘤發生發展的新機制。這一結果于2013年4月在線發表在《Cancer Research》上。

圖二. YAP2通過調控CDK6抑制細胞衰老。

袁增強課題組在《Oncogene》和《Cancer Research》發表Hippo信號通路和癌癥及細胞衰老的研究工作。

Hpo/MST-Yki/YAP通路對于調控細胞生長和器官大小起到非常重要的作用，YAP2（Yes associated protein2）作為該通路的核心蛋白參與腫瘤的發生發展。中國生物物理研究所袁增強課題組一直關注與研究YAP2的分子調控機制及其在腫瘤發生發展中的功能。zui近，其研究成果分別在《Oncogene》和《Cancer Research 》發表。

其中一篇題為“SIRT1 regulates YAP2-mediated cell proliferation and chemoresistance in hepatocellular carcinoma”，2013年4月1日在Oncogene上在線發表，文章報道了YAP2新的分子調控機制在肝癌細胞增殖及耐藥性中的作用。YAP2作為原癌蛋白存在多種翻譯后修飾（磷酸化和泛素化等），調控其轉錄活性與功能。文章揭示了YAP2新的翻譯后修飾--乙酰化和去乙酰化，鑒定SIRT1作為YAP2的主要去乙酰化酶，增強YAP2與轉錄因子TEAD4的結合，促進其轉錄活性，并且在抗腫瘤藥物（CDDP）處理下使YAP2入核發揮轉錄因子的功能，從而增強肝癌細胞的增殖及對抗腫瘤藥物的抵抗。與之對應的是，肝癌標本中SIRT1的蛋白水平明顯高于正常組織，而且與YAP2的下游靶基因CTGF表達呈明顯正相關。這些結果為揭示肝癌的發生發展機制及肝癌的治療提供了新的依據。

圖一. SIRT1通過去乙酰化YAP2增強肝癌細胞增殖和耐藥性。

細胞衰老是抑制腫瘤發生的重要機制。袁增強研究組發現YAP2作為原癌蛋白的新功能—抑制衰老。YAP2在復制型衰老的人正常二倍體細胞IMR90中表達下降。YAP2的干擾直接誘導細胞衰老,這一現象是TEAD和Rb/p16/p53通路依賴的。文章發現CDK6是主要介導YAP2抑制衰老的下游靶基因，被YAP/TEAD轉錄復合物調控。通過在YAP2干擾的細胞中對CDK6過表達，能夠逆轉YAP2蛋白下調引起的細胞衰老。除了正常細胞，YAP2蛋白的下調也能明顯增強化學藥物誘導的腫瘤細胞的衰老，說明YAP2在腫瘤細胞中也具有抗衰老的功能，揭示了YAP2促進腫瘤發生發展的新機制。這一結果于2013年4月在線發表在《Cancer Research》上。

圖二. YAP2通過調控CDK6抑制細胞衰老。