無菌藥品生產車間方案設計
1 無菌藥品的概要
無菌藥品的普遍定義是要求沒有活體微生物的存在，為了達到產品中沒有活體微生物，無菌藥品在制造過程中需要采取各種方法來去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染。有許多方法可以用來控制微生物的生長、殺滅或去除微生物，通常在藥品制造工藝過程中把這些方法分成化學和物理兩大類。其中，化學方法有化學消毒劑、氣化雙氧水、臭氧和環氧乙烷等；物理方法有濕熱或干熱滅菌、輻射滅菌和過濾除菌等。這些方法的可靠性都需要使用微生物的生長繁殖試驗來證明。無菌藥品生產車間方案設計
2 無菌藥品制造車間對生產條件的特殊要求
2.1 無菌制造系統中工藝平面布置應遵循的原則
無菌制造系統在生產工藝上，應對使用的潔凈廠房特別加以布置設計，尤其是應著重考慮潔凈工房工藝平面對無菌制造的適用性和可靠性。無論是進行無菌的粉末分裝還是無菌的液體分裝，都應著重解決工藝平面布置對無菌制造工藝過程的無菌保證度。首先從工房平面的布置上著眼，在廠房設施設計的層面上解決無菌操作過程的無菌保證問題。
2.1.1 無菌制造在潔凈工房設計上應考慮的問題
（1）受污染（臟）的物料是否會與人員的流動產生交叉，形成污染？
（2）在潔凈工房內布置的制造工藝平面對生產過程是否方便合理？
（3）工藝平面圖中的潔凈區布置，是否按照無菌制造工藝對無菌操作區和普通潔凈區進行了恰當分區或隔離處理。各個生產用功能房間的布置應該按照無菌室優先布置的原則進行。即在平面設計中，各個生產功能房間圍繞著有利于提高制造工程的無菌保證度、符合工藝流程與方便使用的設計原則進行分區布置。
（4）無菌制造工藝平面的設計布置還應遵循的一個重要原則是：其工藝平面應嚴格地體現出未經過消毒滅菌處理的物料由于工房設計布置的結果，即不可能出現（進入）在無菌操作區內。例如，不應在無菌液體分裝生產線的無菌操作區內出現含有細菌的配料原液罐，其應放在無菌操作區內進行過濾除菌。同樣，經過消毒滅菌處理后的物料也不應由于平面設計布置的原因，再通過一個非無菌區而受到污染，盡管可能采取一些管理程序來克服這個缺陷，消毒滅菌處理后的物料而應該直接出現在無菌操作控制的區域內。
GMP制藥：無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別：
高風險操作區，如：灌裝區、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區域及無菌裝配或連接操作的區域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區的環境狀態。層流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明層流的狀態并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，
可使用單向流或較低的風速。
B級
指無菌配制和灌裝等高風險操作區所處的背景區域。
C級和D級
指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區。
無菌車間設計注意事項：
無菌車間從設計角度滿足了未經過滅菌（物）或嚴格消毒（人）的物料和人員不能夠出現在
無菌操作區域內的要求。
2.2 無菌潔凈車間對工房裝修及材料的要求
無菌制造系統使用工房的裝修，應體現出工房圍護結構的空氣密封性好，房內無衛生死角，裝修材料表面光潔但不反光、耐壓力而不起塵、易于清潔、不易發生霉變和長菌、能夠適應各種消毒劑和氣體滅菌熏蒸的腐蝕和紫外線照射。無菌室常用的裝修材料有以下幾類：
（1）操作室地面：1）剛性地面。剛性地面多為水磨石制造，其整體性好、光滑、不易起塵、易擦洗清潔，而且經久耐用；2）涂料地面。常采用環氧自流坪地面，表面光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗，但材料的硬度較低；
3）彈性地面。使用聚氯乙烯彈性塑料制造，地面光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗，但不耐紫外線長期照射，不耐沖擊。
（2）操作室墻面：1）磚墻＋涂料（乳膠漆、仿磁漆、油漆）；2）板材（彩鋼板、其他材料板）。
（3）天花板：1）硬質（混凝土）；2）軟質(輕鋼龍骨＋板抹灰、石膏板，彩鋼板）；
（4）操作室內門窗：1）門要能緊閉、平整、簡單，原則上朝潔凈級別要求高或室內方向開啟，不采用木質材料；
2）窗應無縫隙，室內與墻面平，室外窗臺應向下傾斜，不積塵。傳遞窗兩邊的門應連鎖，密閉性好，易于清潔。
2.5 無菌制造對空調凈化的要求
在無菌制造工藝過程中，滅過菌的產品、容器和密封件所暴露的環境區域應特別留意。該區域內的作業活動包括灌裝前和灌裝封口過程中對這些無菌物料和產品的操作處理，其操作通常是在無菌操作區
內中進行的。因為在這個區域內產品處于開口狀態，極易受到污染，且產品灌裝封口后也不再作進一步
的滅菌處理。為了保證產品質量，特別是無菌指標，無菌操作應在量的環境中進行，其是由空調
凈化系統來實現的。
無菌制造環境評價的主要內容之一是空氣的質量，主要是制造環境中空氣的懸浮粒子含量。空氣中懸浮粒子因其可能進入產品造成污染顯得非常重要。另一方面，空氣中懸浮粒子可能作為微生物的載體，污染制造過程中的無菌產品。因此，減少空氣中懸浮粒子的含量和有效地去除已存在的固體微粒子，始終都是制造過程控制的主要內容。大面積的無菌區域內空氣的潔凈度至少應為1萬級，此潔凈度的每立方米空氣中含有≥0.5 靘的粒子數應不得超過350 000個，空氣中浮游菌的含量應不得超過100 CFU/m3。無菌容器和密封件以及灌裝封口作業的局部暴露區域內空氣的潔凈度應達到100級要求，該潔凈度下每立方米空氣中含有≥0.5 靘的粒子數應不得過3 500個，空氣浮游菌的含量應不得超過5 CFU/m3。
無菌操作區域內的100級潔凈區內的空氣在其使用點處應經高效過濾器過濾后呈單向流態（層流）
輸送，流速應滿足空氣以活塞的方式吹除灌封區內的懸浮粒子的需要。按規定，垂直單向流的氣流速
度為3.5 m/s±20％，水平單向流的氣流速度為4.5 m/s±20％。但是，如果制造工藝的操作過程中可能
會產生大量粒子或設備的幾何形狀會干擾層流狀的空氣流態，則需要設計使用更高的氣流速度，以保
持該控制區域內的單向空氣流態。100級潔凈區通常控制著無菌制造關鍵的開口區域，這個區域內的
藥物組份在空間中處于暴露狀態，盛藥物的容器及密封零件都已經過嚴格的除菌或滅菌處理，因此，
該區域內空氣應具有高度的微生物學質量。按規定，空氣浮游菌的含量應不得超過5 CFU/m3。同時
，無菌操作區域對相鄰較低潔凈等級區域還應保持相對的空氣正壓。其壓差數值不得低于5 Pa。
每個無菌制造工藝所屬的生產線，都需要有一些為其服務的非無菌操作潔凈區（FDA稱為控制
區）。這是另一類重要的環境控制區（非無菌操作的潔凈區或非潔凈區），通常用于還未滅菌的產
品、中間物料、容器和密封件的準備區域，或用作液體藥物制造的配制區，以及藥物組分、中間物
料、藥品、與藥品接觸的設備表面、容器、密封件zui終清洗前的暴露區。同樣，為降低zui終產品的
粒子污染水平并控制產品和其它物料在滅菌前的帶菌量，該環境也要具有高度的微生物學和粒子質
量。在動態條件下，在物品暴露環境中抽樣監測，潔凈區內每立方米空氣中含≥0.5 靘 的粒子數應
不超過35 000 000（10萬級），空氣浮游菌的含量應不得超過500 CFU/m3。為保持潔凈區內的空
氣質量，應有足夠的氣流快速置換室內空氣，同時對鄰近的非潔凈或非無菌操作的潔凈區保持正壓
。室內氣流速度應足以保證每小時至少換氣20次，一般情況下，對相鄰較低潔凈等級區域空氣的壓
差在所有的門均關閉的條件下應不低于5 Pa。當門開啟時，向外的氣流應足以將污染物的侵入風險
減至zui小。
同時，由于無菌操作區有zui高的微生物控制要求，室內的環境溫度和相對濕度也應能夠適應微生
物控制的需要，適應藥物制品處于暴露狀態時避免吸潮的需要，還要能滿足操作人員經過嚴格的消毒
更衣程序后，人體對溫濕度的舒適程度的要求。
2.6 無菌制造對工業氣體的要求
在無菌制造的操作區內還要使用的其它氣體，其固體微粒子和微生物同樣應具有高度的質量。與
產品、容器和密封件或產品接觸表面相接觸的其它氣體（例如用于凈化和保護目的的氣體），如參
與制造工藝的N2和CO2 氣體均應經過除菌過濾處理。此外，在無菌區域內使用的壓縮空氣中也不
得含有油或油的蒸汽成分。
非無菌的凈化操作區（控制區）內也可能會使用除潔凈空氣外的其它氣體。如果這些氣體被送入非
無菌的凈化操作區內，也應具有與凈化空氣相同的質量。區域內使用的壓縮空氣也不得含有油或油的蒸
汽成分。
除無菌操作區需要送入高質量的凈化空氣外，有些設備的內部也需要送入高質量的過濾空氣，特別
是在設備內空氣將與無菌物料，或要求微生物和粒子含量很低的物料相接觸的情況。例如，在凍干機真
空干燥處理藥品的干燥箱上的真空解除口、干熱或濕熱滅菌器的通氣口、注射用水或純化水的貯罐上的
通氣口均應使用除菌過濾器，以確保為完成設備的工藝過程與無菌制品相接觸的空氣是無菌的，不會在
設備處理藥品的同時對藥品造成污染。同樣，進入裝有無菌液體的容器內的空氣也應經除菌過濾。進入
裝有具有高度微生物學質量要求的物料的貯罐內的空氣，也須經除菌過濾，且必須使過濾器處于干燥狀
態，以防因潮濕使過濾器堵塞或被微生物穿透。通常，使用向過濾器供熱（干燥）和使用疏水性過濾器
（包括各類貯罐、大體積的容器、滅菌設備的腔室使用的呼吸過濾器）兩種預防方法來避免上述情況發
生。
2.7 無菌制造對環境衛生的要求
無菌制造系統的操作區域還需要對圍護結構的墻面、地面、天花板、門窗等環境設施進行衛生處
理。通常要求使用多種清潔劑對制造環境進行適當的消毒和滅菌，常用清潔劑有以下3類：（1）作為
清洗和強烈的殺菌劑（如胺鹽與非離子表面活性劑）；（2）作為清洗和不含殺菌劑（非離子表面活性
劑，無機螯合劑）；（3）作為清洗窗戶的清潔劑。這3類清潔劑根據無菌操作區域的不同需要清潔地
面時，清潔劑應交替使用。
正常生產情況下，無菌操作區的清潔項目根據室內使用的工器具及具體情況而定。清潔次數取決于
該區內生產活動情況。由負責微生物控制的專家對清潔次數作出調整。應經常調換新的清潔水。
無菌操作區內的作用范圍是：室內地面、墻面、窗、門、天花板以及固定設備。如貯罐的外部、分
析天平、管道、架子、移動工作架和臺、灌封設備，有機玻璃罩子、記錄臺等。每年至少應對無菌操作
區進行6次清潔大掃除，清洗地板、墻、天花板、電氣設備表面、窗、固定和可移設備。每次停產
1周以上再生產以前也應對無菌操作區進行清潔大掃除。
無菌操作區的圍護結構應使用氣體滅菌處理，亦即使用甲醛或戊二醛氣體熏蒸消毒滅菌。每周1次
氣體滅菌處理以及在每次大掃除以后或檢修一段時間后，當懷疑該區域可能出現污染時，亦須用上述氣
體進行熏蒸處理。進行氣體滅菌處理時，操作人員必須采取安全措施，注意人身安全。
2.8 無菌生產車間對人員的要求
只有經過批準，經過專門培訓的人員方可進入無菌操作區內，無論何時均需遵守這個原則。例如非
無菌操作區的人員和外來參觀者需進入該操作區時，必須經過有關部門批準。
進入無菌操作區的所有人員必須穿無菌服，無菌服系指防靜電的長纖維制成的潔凈工作服，清洗以
后經過濕熱滅菌處理的工作服。該無菌服多常用連體猴服，備有一頭罩，上下相連，袖口和腳口可以收
攏。此無菌服用防靜電、不起毛的織物制成。人員每次進入無菌操作區都應更換清潔滅菌服。進入無菌
操作區的人員使用的襪套和鞋面的材質要求同上。人員每次進入無菌操作區都應該更換滅菌襪套，鞋子
每星期滅菌1次或用消毒劑消毒。進入無菌操作區的人員應戴上用不起毛材料做成的經過濕熱滅菌的無
菌口罩。口罩應罩住整個鼻部和嘴部，防止口沫和落屑。進入無菌操作區以后不能用手接觸口罩，如已接觸，應將手消毒。用過的口罩應丟棄在該區更衣單元內的緩沖室外側特定的棄物桶中。
無菌操作區內人員應保持雙手衛生，人員的指甲修剪整齊并保持清潔。不要使用指甲油或其它可能散落微粒子的化妝品。在下述情況下必須洗手、消毒：
（1）進入無菌操作區前；
（2）開始操作前；
（3）手弄臟后。
人員在無菌操作區內應戴好已經過滅菌處理的一次性乳膠手套，操作過程中應經常用70%～75%乙醇消毒手套表面。破損的手套要及時更換，使用過的手套應棄于緩沖室外側特定的廢物桶中。
無菌操作區的操作人員按照程序更衣，再經無菌操作區人員緩沖室進入無菌操作區。人員離開無菌操作區時，脫下鞋子放在緩沖室內間專門放鞋子的地方。將口罩手套放入外間廢物桶內，工作服、頭套、襪套脫在緩沖室外間，放入洗衣袋中。
