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p53
點擊次數：589 發布時間：2013-7-22
p53是一種腫瘤抑制基因（gene）。在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現該基因的突變。
由這種基因編碼的蛋白質（protein）是一種轉錄（transcription）因子，其控制著細胞周期的啟動。許多有關細胞健康的信號向p53蛋白發送。關于是否開始細胞分裂就由這個細胞決定。如果這個細胞受損，又不能得到修復，則p53蛋白將參與啟動過程，使這個細胞在細胞凋亡（apoptosis）中死去。有缺陷的細胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續分裂。像所有其它腫瘤抑制因子一樣，基因在正常情況下對細胞分裂起著減慢或監視的作用。 細胞中抑制癌變的基因“”會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復，若DNA變異較大，“”就誘導細胞凋亡。
P53 是重要的腫瘤抑制基因，自從該基因在1979年被報道以來，有關研究論文在Medline上可查到20000余篇。人們zui初認為P53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入， P53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發現了P53基因的突變，這是腫瘤中zui常見的遺傳學改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產生的主要發病因素。
P53基因突變后，由于其空間構象發生改變，失去了對細胞生長、凋亡和DNA 修復的調控作用，
P53 基因由抑癌基因轉變為癌基因。
P53 介導的細胞信號轉導途徑在調節細胞正常生命活動中起重要作用，
它與細胞內其它信號轉導通路間的十分復雜，其中P53 參與調控的基因已超過160 種，
因此，Levine 等學者提出了P53 基因網絡的概念：
他們認為不能孤立地觀察各個基因的生物學功能，而應該將它們組合起來看待.
1 阻滯細胞周期
在細胞周期中，P53 的調節功能主要體現在G1和G2/M 期校正點的監測，與轉錄激活作用密切相關。P53下游基因P21編碼蛋白是一個依賴Cyclin的蛋白激酶抑制劑，一方面P21 可與一系列Cyclin-cdk 復合物結合，抑制相應的蛋白激酶活性，導致高磷酸化Rb 蛋白堆積，后者使E2F轉錄調節因子不能活化，引起G1期阻滯；另外P53的另外3個下游基因Cyclin B1,CADD45 和14-3-3σ 則參與G2/M期阻滯。 P53 下調Cyclin B1表達，細胞則不能進入M期CADD45通過抑制Cyclin B1-cdk2復合物的活性發揮作用，14-3-3σ與cdc25c結合，干擾Cyclin B1-cdk2復合物發揮轉錄調節作用。
2 促進細胞調亡
對促進細胞凋亡的功能研究進行得比較深入。通過bax/bcl2, Fas/Apol，IGF-BP3 等蛋白，可完成對細胞凋亡的調控作用。Bcl-2 可阻止凋亡形成因子如*等從線粒體釋放出來，具有抗凋亡作用，而Bax可與線粒體上的電壓依賴性離子通道相互作用，介導* 的釋放，具有凋亡作用，可以上調Bax的表達水平，以及下調Bcl-2的表達共同完成促進細胞凋亡作用。P53還可通過死亡信號受體蛋白途徑誘導凋亡，TNF 受體和Fas蛋白。有學者認P53 還可直接刺激線粒體釋放高毒性的氧自由基來引發凋亡。
3 維持基因組穩定
DNA受損后，由于錯配修復的累積，導致基因組不穩定，遺傳信息發生改變。P53可參與DNA的修復過程，其DNA結合結構域本身具有核酸內切酶的活性，可切除錯配核苷酸，結合并調節核苷酸內切修復因子XPB 和XPD的活性，影響其DNA重組和修復功能。P53還可通過與P21 和GADD45形成復合物，利用自身的3’-5’核酸外切酶活性，在DNA修復中發揮作用。
4 抑制腫瘤血管生成
腫瘤生長到一定程度后，可以通過自分泌途徑形成促血管生成因子，刺激營養血管在瘤體實質內增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成基因Smad4 等表達，抑制腫瘤血管形成。在腫瘤進展階段，P53基因突變導致新生血管生成，有利于腫瘤的快速生長，常是腫瘤進入晚期的表現。
號基因的位置和結構
P53 基因位于人類17號染色體含11 個外顯子，其轉錄翻譯編碼的野生型P53 蛋白由393個氨基酸殘基組成，包含多個功能域。N-末端的轉錄激活結構域（activtiondomain, AD）AD1,AD2位于氨基酸1-50位，與通用轉錄因子TF11D 結合而發揮轉錄激活功能。TF11D 是由TBP（TATAbinding protain）和TAF（TBP associatedfactor）結合而成的復合物，P53與TF11D中的TAF結合，作用于下游基因啟動子中的TATA box ，達到轉錄激活功能。P53基因生長抑制結構域位于氨基酸65-90 位，富含*，含5重復的pxxp序列，可與含SH3 結構域的蛋白質相互作用，將P53與信息傳遞途徑連接起來。
P53 基因還有：序列特異的DNA結合結構域，位于氨基酸100-300位間；核定位信號NLS位于氨基酸殘基316-325；四聚體寡聚化結構域，定位于氨基酸殘基334-356；C-末端非專一DNA調節結構域，同時在碰到DNA損傷時，P53 可能補充其它蛋白質到損傷部位，提供DNA損傷信號。P53 與DNA的結合能力并非特異性地與DNA 結合，參與核心區與DNA 結合的別構調節，同時在碰到DNA損傷時，P53可能補充其他蛋白質到損傷部位，提供DNA損傷信號。
激活P53的上游事件
１離子輻射造成的DNA 損傷激活．
主要有：ATM,Chk2參與
２化學藥物，紫外線，蛋白激酶抑制劑誘導
主要有：ATR ,Casein參與
３異常細胞生長
主要有：p14ARF參與
三條途徑zui終都會抑制蛋白的降解，使P53維持高水平，P53通過調節周圍基因的表達，行使抑制細胞分裂和促進細胞調亡的功能．
的基因調劑
真核細胞在進化過程中形成了一整套高度保守的糾錯系統，在染色體DNA復制時首先修復受損DNA，以維持遺傳物質的穩定性。P53即是不同遺傳應急和細胞應答的中間環節。野生型P53在細胞內的半衰期很短，通常小于20分鐘，而且在細胞內常檢測不到，免疫組化表現為陰性。細胞內P53水平及活性的調節極為精細，受到轉錄水平、翻譯水平及翻譯后水平、細胞內亞細胞定位等多方面的立體調控。
P53-MDM2負反饋調節
細胞內野生型P53蛋白濃度取決于其降解的速度而不是其生成的速度。MDM2是細胞內調節P53 濃度及活性的重要蛋白質，兩者構成似電流環路中的負反饋，彼此相互進行精細的調節。MDM2以兩種形式實現對P53 功能的調節，即介導P53降解和抑制其轉錄活性。
P53蛋白是一個動態的分子，其*的亞細胞定位決定著自身的活性。研究表明，P53只在核內發揮作用，它通過C末端固有的核定位信號NLS定位于核內，P53從核內向外輸出可能依賴MDM2的途徑調控。人類MDM2含有一個核輸出序列NES,可以介導MDM2蛋白或一個融入該序列的異源性運輸因子從細胞核進入胞漿。P53可被MDM2捕獲，并在MDM2的介導下穿過核膜進入胞漿,從而使P53能被胞漿中的蛋白水解酶識別并降解；P53在細胞內低濃度又可減少MDM2基因轉錄，將P53-MDM2 負反饋環路關閉，使P53 回到維持正常功能狀態的水平。
MDM2是P53的轉錄靶基因，含有一個P53基因結合位點，可在野生型P53基因的誘導下轉錄表達增強，致使細胞中MDM2蛋白水平升高，并轉而與P53結合形成復合物，抑制P53的轉錄活性，嚴格控制P53蛋白表達水平。MDM2表達過強則可封閉P53介導的反式激活作用，使P53功能喪失，導致基因的不穩定和細胞增生，表現出癌基因蛋白的作用，參與腫瘤形成.
ING1抑癌基因是新近克隆出來的一個新基因，其編碼蛋白P33在體內及體外均能與P53蛋白緊密結合，共同參與細胞增殖的負性調節及控制細胞衰老、錨著依賴性生長和細胞凋亡等一系列過程。研究發現P33與P53在抑制腫瘤形成過程中發揮協同功能，當它們其中的一個失活，另一個即不能單獨抑制細胞的生長。
有研究表明：P14ARF基因對P53-MDM2有負反饋回路的調節
關于熒光蛋白標記法對基因的研究
Oscillationsin the nuclear levels of fluorescently tagged and Mdm2 inindividual MCF7, U280, cells following gamma irradiation.
在過去的10年里面，有更多的基金開始研究基因治療。
根據《基因藥物雜志》（Journal of Gene Medicine）數據截至2005年1月世界上有1020中基因治療藥物批準進行臨床實驗。在這些藥物中66％是治療癌癥的。
在這些癌癥基因治療臨床實驗中58種是利用重組腺病毒編碼人類。
有數據顯示超過20種癌癥可以利用rAd-進行治療，包括頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等