文章的通訊作者是斯坦福大學Burnham醫學院助理教授Rongsheng Jin(金榮勝,音義)博士,其研究組一直致力于肉毒神經毒素的研究,他表示,“現在我們更好的理解了這一細胞機器的結構,這一結構能有力的保護其毒性,以及進行傳遞。因此從中我們能更清晰的找到其弱點所在。”
肉毒神經毒素(botulinum neurotoxin),是世界幾大致死性神經毒素之一。它們首先與神經元表面的受體結合,然后向神經元中擠入一種酶,降解神經元相互所需的關鍵蛋白。毒素通過麻痹呼吸肌(respiratory muscles),影響乙酰膽堿激活的肌肉運動神經元。
這一毒素具有兩面性,一方面能引起肉毒桿菌中毒,另外一個方面它也是生物學家的有力工具,被廣泛應用于特定神經系統疾病的治療中。
在這篇文章中,研究人員利用X射線結晶技術,獲得了*肉毒神經毒素與其“保鏢”蛋白復合物的3D結構,從中找到了肉毒桿菌的致命弱點,并指出防止利用肉毒桿菌進行生物襲擊的新措施。
研究人員解析了這一毒素的三部分結構:*是識別神經識別的區域,第二是能像剪刀一樣切斷人類神經蛋白,引起癱瘓的酶,第三個部分是打個孔,幫助傳遞酶到神經末梢的類似針狀的結構。而且研究人員還捕獲到了毒素與第二個細胞蛋白:非毒非血凝素成分(NTNHA)的相互作用。
金博士說,“我們驚訝的看到NTNHA這一無毒成分與肉毒神經毒素驚人的相似,NTNHA結構也具有三個部分,就像是肉毒神經毒素的一個拷貝。這兩種蛋白結合在一起,就像是在握手一樣”。這項研究還指出了肉毒神經毒素與NTNHA如何平衡其相互作用過程中的緊密結合和適時釋放的,這將有助于探索針對這兩種分子的抑制作用。
研究人員希望能通過一種小分子,“欺騙”毒素和其保鏢蛋白,傳遞錯誤信號,從而阻止其作用,他們認為這種治療方法可以單獨使用,或者與其它方面聯合使用,從而預防生物襲擊者利用肉毒桿菌污染公眾健康。
之前金博士研究組曾與漢諾威醫學院Andreas Rummel等人合作,將血清B型毒素的受體結合區域與突觸結合蛋白II的識別區域制成晶體,獲得了復合體的高清晰度的圖像。他們發現這種毒素以分子結構直接包繞住它的受體,誘導突觸結合蛋白出現一個螺旋結構,這個結構恰好能夠的吻合到毒素上的一個凹槽。研究人員指出通過引入突變巧妙的改變突出結合蛋白的結構,可以使這種結合瓦解。