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柜谷科技發(fā)展（上海）有限公司
主營產(chǎn)品： Brookfield質(zhì)構(gòu)儀,HAAKE擠出機(jī),日立掃描電鏡 |
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皮膚外用仿制藥軟膏的流變技術(shù)評(píng)價(jià)要求
2021-1-28 閱讀(2281)
一、測試條件 • 樣品：維A酸乳膏3個(gè) • 測試條件：
• 主機(jī)： 高級(jí)模塊化流變儀工作站
• 溫控單元： 帕爾貼平板溫控
• 測量轉(zhuǎn)子：20毫米直徑磨砂平行板
• 實(shí)驗(yàn)條件
①流動(dòng)曲線：0.01-100 s-1 ，測試溫度25℃；
②屈服應(yīng)力：控制應(yīng)力模式，1~500Pa，25℃；
③線性黏彈區(qū)：控制應(yīng)變，0.1~， 1Hz，25℃；
④線性黏彈性頻率掃描：頻率范圍0.1~100 rad/s， 25℃。
二、皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求
軟膏、乳膏等皮膚外用膏劑流變研究背景
2018年，藥品審評(píng)中心對(duì)新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)要求進(jìn)行了深入探討，形成了初步的技術(shù)要求草案，于2018年7月11日至8月12日期間公開征求意見。
同時(shí)發(fā)表了《皮膚局部外用仿制藥質(zhì)量等同評(píng)價(jià)的一般考慮》的文章。文章中指出針對(duì)物理和結(jié)構(gòu)特性的比對(duì)應(yīng)包括以下檢查項(xiàng)目：
流變學(xué)性質(zhì)的考察，可采用適合于檢測具有非牛頓力學(xué)行為特征的半固體劑型的流變儀來表征，推薦的評(píng)價(jià)方式有:
( i) 對(duì)剪切應(yīng)力( 或黏度) 和剪切速率的表征，至少包括高中低3 個(gè)剪切速率下的黏度檢測數(shù)據(jù)，且應(yīng)包括能覆蓋高點(diǎn)和低點(diǎn)檢測平臺(tái)值的剪切速率范圍的完整流變曲線;
( ii) 如果檢測樣品表現(xiàn)出塑性流變行為特征，應(yīng)提供屈服應(yīng)力值( Yield stress values) 的檢測數(shù)據(jù);
( iii) 線性粘彈性響應(yīng)( 儲(chǔ)存損耗模量與頻率的關(guān)系) 的檢測。
針對(duì)乳膏劑、乳劑產(chǎn)品，需要測試的流變基本內(nèi)容有:流動(dòng)曲線、屈服應(yīng)力、線性黏彈性等。近年來，膏劑類客戶購買流變儀多為符合此意見內(nèi)容。
以下內(nèi)容為根據(jù)此要求測試的結(jié)果。
樣品黏度曲線： ：0.01-100 s -1 @25℃
樣品為典型的剪切變稀流體，黏度值隨剪切速率的升高不斷降低。表明產(chǎn)品在儲(chǔ)存放置時(shí)，黏度較高，利于穩(wěn)定存放，外觀也較黏稠；涂抹(剪切)時(shí)，黏度降低，利于產(chǎn)品涂抹均勻。
黏度大小：20122201>參比>老化
參比樣品黏度曲線重復(fù)驗(yàn)證： ：0.01-100 s -1 @25℃
數(shù)據(jù)重復(fù)性良好
屈服應(yīng)力：控制應(yīng)力模式，1~500Pa，25℃
①樣品的屈服應(yīng)力定義為：使樣品流動(dòng)的小應(yīng)力。屈服應(yīng)力值可表征樣品從管中擠出所需的小力，以及穩(wěn)定性，皮膚觸感等。
②屈服應(yīng)力的測試方法有很多種，當(dāng)今常用的測試方法為應(yīng)力-應(yīng)變曲線。對(duì)樣品施加剪切力，當(dāng)力較小時(shí)，樣品發(fā)生的形變較小。突破某個(gè)臨界值后，樣品發(fā)生流動(dòng)，形變急劇增大，圖中可得到一個(gè)拐點(diǎn)即為屈服應(yīng)力點(diǎn)。軟件可自動(dòng)計(jì)算得到此屈服值。
③參比屈服應(yīng)力：47.89 Pa；20122201屈服應(yīng)力：191.2 Pa；老化樣屈服應(yīng)力：53.51 Pa；屈服應(yīng)力大小：20122201 >老化>參比
線性黏彈區(qū)：控制應(yīng)變，0.1~， 1Hz，25℃
①線性黏彈區(qū)LVR的截止應(yīng)力或應(yīng)變區(qū)是材料的內(nèi)部結(jié)構(gòu)可恢復(fù)區(qū)，一旦施加的力或形變超過LVR，材料內(nèi)部即發(fā)生一定程度的破壞，模量降低，黏度降低。
②參比樣品LVR：? = 0.4994 % ；20122201樣品LVR： ? = 1.352 % ；老化樣品LVR： ? = 1.296 %LVR區(qū)越寬，樣品分散性越好。
③LVR的截止應(yīng)力可作為屈服應(yīng)力比較的另一種比較方法。參比樣t=8.1 pa；20122201樣t=25.23 pa；老化樣t=11.1 Pa。所以若以此方法作為屈服應(yīng)力判定標(biāo)準(zhǔn)，則屈服應(yīng)力大小：20122201 >老化>參比。結(jié)論與控制應(yīng)力方法結(jié)果一致。
線性黏彈性（頻率掃描）：0.1~100 rad/s
①頻率掃描得到的產(chǎn)品黏彈性模量可表征樣品在不同時(shí)間尺度下樣品的特性。高頻率可模擬短時(shí)間內(nèi)，樣品使用狀態(tài)，低頻率可模擬樣品長期的 儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
②彈性模量G’代表樣品的剛硬程度，彈性模量越大，樣品越剛硬。黏性模量G’’為樣品黏度的度量，黏性模量G’’越大，一般樣品的動(dòng)態(tài)黏度越大。一般，低頻下，如果G’>G’’,G’表現(xiàn)出較小的斜率甚至平行于x軸，且G’大于10 Pa，產(chǎn)品即形成穩(wěn)定的凝膠體系，長期存放也比較穩(wěn)定。三種產(chǎn)品均符合此現(xiàn)象。
③彈性模量大小：20122201>參比>老化；黏性模量大小： 20122201>參比>老化
