1、實(shí)施GMP僅停留在表面上
       有些企業(yè)把GMP工作當(dāng)成一種形式，以為通過(guò)之后就不用再理會(huì)，甚至連GMP認(rèn)證時(shí)候制定的所有文件和制度都全部擺在一旁，*不當(dāng)一回事。例如：把新瓶裝舊酒，現(xiàn)代化的廠房卻還是原始的管理方式，加上不重視人才，通過(guò)認(rèn)證后人才流失。

2、培訓(xùn)工作不能深入開展
       企業(yè)不重視培訓(xùn)工作，企業(yè)人員素質(zhì)普遍低下，且每年培訓(xùn)計(jì)劃相同并缺乏針對(duì)性。
       新的法律法規(guī)得不到及時(shí)培訓(xùn)和認(rèn)識(shí)。工藝改進(jìn)、設(shè)備更新不能進(jìn)行有效培訓(xùn)。
       新員工及員工崗位調(diào)整后不進(jìn)行培訓(xùn)，崗位專業(yè)知識(shí)不能進(jìn)行深入培訓(xùn)。

3、崗位職責(zé)不能有效貫徹
       崗位職責(zé)內(nèi)容不全面，部門責(zé)任不清。
       工作有隨意性，重要工作沒(méi)有授權(quán)。
       人員崗位調(diào)整不履行審批手續(xù)。
       質(zhì)量管理部門不能按規(guī)定履行職責(zé)。
       不能按規(guī)定程序處理質(zhì)量問(wèn)題。

4、廠房、設(shè)施不能有效維護(hù)
       建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時(shí)修復(fù)。
       設(shè)備不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進(jìn)行維修。
       設(shè)備銹腐、防溫層脫落不進(jìn)行處理，管道、閥門泄露不及時(shí)修復(fù)。
       高效過(guò)濾器、回風(fēng)口損壞、堵塞不及時(shí)更換。

5、空調(diào)凈化系統(tǒng)不按規(guī)定運(yùn)行
       生產(chǎn)過(guò)程中不開空調(diào)，或只送風(fēng)不進(jìn)行溫、濕度調(diào)節(jié)。
       上班后才開空調(diào)，沒(méi)有考慮自凈時(shí)間。
       不按規(guī)定的周期對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)及消毒處理。
       對(duì)初、中效過(guò)濾器不按監(jiān)測(cè)要求進(jìn)行清洗、更換。
       對(duì)高效過(guò)濾器不按規(guī)定進(jìn)行檢漏，連續(xù)運(yùn)行多年不進(jìn)行更換

6、*的設(shè)備不能合理使用
       不熟悉設(shè)備性能，*的設(shè)備被閑置。
       認(rèn)證后已淘汰的設(shè)備又重新使用。
       設(shè)備改變不進(jìn)行再驗(yàn)證。
       對(duì)設(shè)備缺乏必要的保養(yǎng)和維護(hù)

7、水處理設(shè)備存在隱患
       不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產(chǎn)使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。
       管道設(shè)計(jì)不合理，盲端過(guò)長(zhǎng)，易滋生微生物。
       純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。
       注射水不在使用點(diǎn)降溫，低于65℃循環(huán)。
       不按規(guī)定對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行定期清潔、消毒。
       不按規(guī)定對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

8、物料管理混亂
       物料不按規(guī)定條件貯存。
       倉(cāng)儲(chǔ)面積小。
       物料不按品種、批號(hào)分別存放。
       物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。
       物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)不明確。
       中藥材、中藥飲片外包裝無(wú)產(chǎn)地等標(biāo)識(shí)。
       不合格品、退貨品沒(méi)有專區(qū)或?qū)?kù)存放，沒(méi)有進(jìn)行嚴(yán)格管理。

9、取樣不符合規(guī)定
       取樣環(huán)境不符合要求。
       取樣數(shù)量不足。
       取樣后內(nèi)包裝沒(méi)有密封。
       取樣后未貼取樣證。
       開包的取樣產(chǎn)品沒(méi)有優(yōu)先使用

10、現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生不符合要求
       生產(chǎn)中的廢棄物不能及時(shí)處理。
       水池、洗手盆、地漏清潔不*，存在死角。
       燈具、風(fēng)口、墻壁懸掛物存留污物。
       消毒劑不能定期更換。
       人員衛(wèi)生存在的問(wèn)題

11、 新招錄員工未經(jīng)體檢上崗
       體檢項(xiàng)目不全，沒(méi)有體檢表。
       進(jìn)入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服只有1套不能保證清洗更換。
       潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。
       對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)外來(lái)人員不進(jìn)行控制和登記。

12、不進(jìn)行有效再驗(yàn)證
       不按規(guī)定的項(xiàng)目和再驗(yàn)證周期開展再驗(yàn)證工作。
       缺少開展再驗(yàn)證的儀器和設(shè)備。
       不可滅菌的無(wú)菌產(chǎn)品不進(jìn)行培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證。
       再驗(yàn)證方案與前驗(yàn)證方案雷同。
       編造再驗(yàn)證報(bào)告和數(shù)據(jù)。
       再驗(yàn)證流于形式，對(duì)生產(chǎn)管理缺乏指導(dǎo)意義。

13、文件制定缺乏可操作性
       脫離企業(yè)實(shí)際狀況，盲目照搬別人模式。
       文件不進(jìn)行培訓(xùn)，操作人員不了解文件要求。
       文件缺乏擴(kuò)展性，不適應(yīng)企業(yè)發(fā)展要求。
       相關(guān)文件不一致，執(zhí)行起來(lái)有矛盾。
       未考慮特殊情況的處理措施。
       文件修改不履行審批程序，隨意修改。
       文件分發(fā)沒(méi)有記錄，過(guò)時(shí)、作廢的文件不能及時(shí)收回。

14、批生產(chǎn)記錄不完整
       有的產(chǎn)品、批次無(wú)批生產(chǎn)記錄。
       沒(méi)有追溯性，出現(xiàn)問(wèn)題不能查找原因。
       數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。
       生產(chǎn)中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒(méi)有記錄。
       字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。
       物料平衡計(jì)算不規(guī)范。

15、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理存在的問(wèn)題
       不按規(guī)定進(jìn)行清場(chǎng)，生產(chǎn)結(jié)束后，物料、容器具、文件仍在現(xiàn)場(chǎng)。
       生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理混亂
       換品種，批號(hào)不按規(guī)程對(duì)設(shè)備、容器具進(jìn)行清潔。
       同一房間進(jìn)行兩個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品生產(chǎn)。
       同時(shí)進(jìn)行不同批號(hào)產(chǎn)品包裝時(shí)，沒(méi)有有效的隔離措施。
       崗位、中間站存放的物料沒(méi)有標(biāo)識(shí)。
       物料不脫外包裝直接進(jìn)入潔凈區(qū)。
       不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標(biāo)識(shí)。

16、生產(chǎn)工藝存在的問(wèn)題
       不按工藝規(guī)程要求進(jìn)行生產(chǎn)，制備方法不符合法定標(biāo)準(zhǔn)。
       不按規(guī)定劃分批號(hào)，批產(chǎn)量與設(shè)備容量不相符。
       中藥材不按規(guī)范炮制，購(gòu)進(jìn)中藥飲片的渠道不合法。
       不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。
       設(shè)備更新、工藝改進(jìn)包材變更及采用新的滅菌方法不進(jìn)行驗(yàn)證。
       生產(chǎn)過(guò)程靠經(jīng)驗(yàn)控制，隨意性強(qiáng)。

17、生產(chǎn)過(guò)程的偏差不進(jìn)行分析
       對(duì)生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)的偏差缺少調(diào)查、分析、處理、報(bào)告的程序
       出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題不調(diào)查
       處理偏差問(wèn)題不按程序，質(zhì)量部門不參與分析調(diào)查
       隱瞞偏差真相
       解決偏差問(wèn)題，可避免同樣錯(cuò)誤再次發(fā)生
       生產(chǎn)過(guò)程偏離了工藝參數(shù)的要求
       物料平衡超出了平衡限度
       環(huán)境條件發(fā)生了變化
       生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)了異常情況
       生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)了故障
       中間產(chǎn)品不合格，需要返工處理

18、生產(chǎn)過(guò)程粉塵不能有效控制
       環(huán)境壓差設(shè)計(jì)不合理，產(chǎn)塵大崗位不能保持相對(duì)壓差。
       設(shè)備選型不合理，產(chǎn)塵部位裸露。
       缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴(kuò)散。
       局部除塵設(shè)施不易清潔，易造成二次污染。
       加料、卸料方式不科學(xué)，易造成粉塵飛揚(yáng)。

19、質(zhì)量管理部門不能嚴(yán)格履行職責(zé)
       對(duì)物料購(gòu)入把關(guān)不嚴(yán)，供應(yīng)商審計(jì)流于形式。
       生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控不到位，不合格產(chǎn)品流入下道工序。
       不履行審核成品放行職責(zé)，達(dá)不到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品出廠放行。
       檢驗(yàn)工作不細(xì)致，不按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)。

20、留樣不符合規(guī)定
       成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。
       必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒(méi)有留樣觀察記錄。
       普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。
       原料藥留樣包裝與原包裝不一致。
       檢驗(yàn)報(bào)告不規(guī)范
       不按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項(xiàng)目檢驗(yàn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目有漏項(xiàng)。
       檢驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有原始檢驗(yàn)記錄支持，編造檢驗(yàn)記錄。
       檢驗(yàn)結(jié)論應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為企業(yè)控制質(zhì)量的手段。
       報(bào)告日期不符合檢驗(yàn)周期要求。
       檢驗(yàn)報(bào)告格式不規(guī)范。
       自檢工作不認(rèn)真
       企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問(wèn)題。
       自檢記錄不完整，對(duì)查到的問(wèn)題記錄不具體。
       自檢后存在的問(wèn)題整改不到位。

下面是對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程存在的質(zhì)量問(wèn)題的分析

一、對(duì)原料控制存在的問(wèn)題：
       中藥材質(zhì)量沒(méi)有保證，以次充好、以假亂真，中藥生產(chǎn)的源頭缺乏有效的控制，導(dǎo)致成品質(zhì)量不合格；
       中藥材不按規(guī)定進(jìn)行投料，細(xì)貴藥材不投料，僅有鑒別項(xiàng)目的藥材少投料。
       中藥飲片炮制方法不當(dāng)，該切的不切、該炙的不炙，質(zhì)量沒(méi)有保證；
       提取工藝不合理或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定不科學(xué)，提取浸膏量波動(dòng)較大，生產(chǎn)過(guò)程的“漲料”問(wèn)題不能有效解決
       揮發(fā)油提取方法不合理，不按處方量投入提取的揮發(fā)油，外購(gòu)揮發(fā)油渠道不合法；
       化學(xué)原料藥不按含量折算投料，低限投料；
       包裝材料選擇存在的問(wèn)題：
       直接接觸藥品的包裝材料沒(méi)有取得注冊(cè)文號(hào)，或使用淘汰落后的包裝；
       包裝的氣密性不好，導(dǎo)致藥品吸潮，水分超標(biāo)；
       膠塞選擇不當(dāng)，與藥液發(fā)生相溶性反應(yīng)，不溶性微粒超標(biāo)；
       滅菌制劑使用回收的容器
       自制包裝容器沒(méi)有按規(guī)定注冊(cè)
       擅自包裝物內(nèi)放入其他未經(jīng)注冊(cè)的物品

二、 生產(chǎn)過(guò)程存在問(wèn)題：
       直接粉碎入藥的中藥材不進(jìn)行有效的清潔和滅菌，導(dǎo)致微生物限度超標(biāo)；
       浸膏干燥工藝不合理，對(duì)溫度不進(jìn)行控制，干燥的浸膏發(fā)生炭化，顏色變深，烘箱干燥改為沸騰干燥后顏色變淺，導(dǎo)致性狀不合格；
       批混工藝不合理，如對(duì)比例相差較大的兩種成分混合，沒(méi)有采用等量遞增法，導(dǎo)致成品含量不均勻；
       在制粒過(guò)程加入易揮發(fā)成分，造成干燥后有效成分損失；
       口服液過(guò)濾方法不合理，對(duì)加入的輔料不進(jìn)行處理，導(dǎo)致澄明度不合格
       對(duì)設(shè)備的壓力、計(jì)量、容量效驗(yàn)不準(zhǔn)確，導(dǎo)致重量差異、裝量不合格
       無(wú)菌過(guò)濾膜不作氣泡點(diǎn)試驗(yàn)，不能保證除菌；
       滅菌參數(shù)不合理、溫度指示儀表失靈，導(dǎo)致有效成分破壞或滅菌不*
       工藝隨意改變，不進(jìn)行有效的驗(yàn)證，產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有保證。

三、 質(zhì)量控制存在問(wèn)題：
       產(chǎn)品不按規(guī)定進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；
       缺乏對(duì)成品進(jìn)行檢驗(yàn)的儀器、配件、標(biāo)準(zhǔn)品、試劑等；
       檢驗(yàn)方法不對(duì)、檢品數(shù)量不對(duì)、檢驗(yàn)次數(shù)不對(duì)、計(jì)算方法不對(duì)；
       不按檢驗(yàn)周期出檢驗(yàn)報(bào)告；
       不按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)出廠，在流通環(huán)節(jié)出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題

四、其它違法違規(guī)生產(chǎn)的問(wèn)題
       未經(jīng)審批，擅自委托加工
       擅自更改批號(hào)、生產(chǎn)日期
       超范圍進(jìn)行生產(chǎn)（青霉素、頭孢菌素、抗腫瘤藥、激素類藥物是否通過(guò)了認(rèn)證）
       不在GMP認(rèn)證的車間內(nèi)生產(chǎn)
       從無(wú)證單位購(gòu)進(jìn)中藥飲片、中藥提取物、浸膏粉
       無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)自己生產(chǎn)原料藥
       包裝印刷不符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定 

五、五年期到期重新認(rèn)證應(yīng)注意的問(wèn)題
       五年期重新認(rèn)證和*認(rèn)證在檢查內(nèi)容上的區(qū)別
       首 次GMP認(rèn)證一般是對(duì)新建企業(yè)或新改造車間進(jìn)行檢查，廠房是新建的、設(shè)備是新購(gòu)置的、文件是新制定的，檢查主要看看企業(yè)組織機(jī)構(gòu)是否健全、廠房設(shè)施能否滿足生產(chǎn)要求、文件制定是否合理、主要設(shè)備及工藝是否進(jìn)行了驗(yàn)證，檢查的重點(diǎn)主要是針對(duì)未來(lái)的管理是否具有前瞻性，也就是看企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)條件和管理方式能否為將來(lái)生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品提供可靠的保證；

       五年期重新認(rèn)證則是對(duì)企業(yè)實(shí)施GMP情況進(jìn)行的全面追溯檢查，主要看廠房設(shè)施的維護(hù)保養(yǎng)情況、制度執(zhí)行情況、質(zhì)量保障體系的運(yùn)轉(zhuǎn)情況以及再驗(yàn)證的開展情況等等，檢查的重點(diǎn)是針對(duì)過(guò)去的管理，具有追溯性，也就看企業(yè)能否按GMP要求組織生產(chǎn)，各種制度能否有效地貫徹執(zhí)行。

       相對(duì)而言，*認(rèn)證側(cè)重的是條件，五年期重新認(rèn)證則是實(shí)施GMP效果，因此，五年期重新認(rèn)證更能反映出企業(yè)實(shí)施GMP的真實(shí)情況。

五年期重新認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查的要求
 
       五年期重新認(rèn)證與*認(rèn)證在認(rèn)證程序和檢查標(biāo)準(zhǔn)上是一致的
       五年期重新認(rèn)證是對(duì)企業(yè)五年來(lái)實(shí)施GMP情況進(jìn)行全面追溯檢查
       檢查要突出重點(diǎn),不能面面俱到
       前次認(rèn)證存在問(wèn)題的整改情況
       注重過(guò)程控制和偏差處理
       注重再驗(yàn)證開展的實(shí)際效果
       注重對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題的追溯

       五年到期重新認(rèn)證主要檢查的是實(shí)施GMP的效果和文件制度的執(zhí)行情況，對(duì)文件和記錄的檢查有一定的隨機(jī)性，不象*認(rèn)證主要看三批工藝驗(yàn)證記錄。

五年期到期重新認(rèn)證應(yīng)注意的一些問(wèn)題 
 
       1、企業(yè)應(yīng)保持組織機(jī)構(gòu)和人員的相對(duì)穩(wěn)定，以便于GMP文件執(zhí)行的連續(xù)性。如果調(diào)整組織機(jī)構(gòu)相應(yīng)的管理制度和文件要進(jìn)行修訂，藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人變動(dòng)后還要到省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。

       2、培訓(xùn)工作要深入、持續(xù)地開展，每年的培訓(xùn)內(nèi)容不要雷同，更不能流于形式。當(dāng)國(guó)家頒布新的法律、法規(guī)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)新投產(chǎn)產(chǎn)品，工藝、技術(shù)裝備的改進(jìn)，新招錄員工以及員工職務(wù)晉升、崗位調(diào)轉(zhuǎn)都要及時(shí)進(jìn)行培訓(xùn)

       3、 要注意廠房與設(shè)施的維護(hù)和保養(yǎng)。一些企業(yè)在*認(rèn)證時(shí)廠房和設(shè)施是新的，由于不重視維護(hù)和保養(yǎng)，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的使用和運(yùn)轉(zhuǎn)，出現(xiàn)了損壞、破裂、脫落、銹蝕等問(wèn)題，無(wú)法保證藥品生產(chǎn)環(huán)境要求。五年到期重新認(rèn)證一是要對(duì)前次認(rèn)證提出的“硬件”缺陷項(xiàng)目要進(jìn)行整改；二是對(duì)廠房與設(shè)施的損壞、破裂、脫落、銹蝕要及 時(shí)修復(fù)和更換。如果潔凈區(qū)布局和關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施發(fā)生了重大變化，還要按規(guī)定報(bào)省藥監(jiān)局審核備案。

對(duì)水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)要按規(guī)定進(jìn)行監(jiān)測(cè)和運(yùn)行。
       水 系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)施，也是GMP檢查的重點(diǎn)內(nèi)容。因此，對(duì)水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)要按企業(yè)規(guī)定的監(jiān)測(cè)周期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并要保留原始檢測(cè)數(shù)據(jù)。水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)的關(guān)鍵設(shè)施，如反滲透膜、高效過(guò)濾器發(fā)生堵塞、破損、效率下降時(shí)要及時(shí)更換（一般連續(xù)使用3-5年需要更換一次）。

水系統(tǒng)（純化水、注射用水）的清洗、滅菌周期制定要合理，符合生產(chǎn)實(shí)際情況

       潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測(cè)周期要根據(jù)不同檢測(cè)項(xiàng)目區(qū)別對(duì)待，滅菌周期要科學(xué)合理倉(cāng)庫(kù)的儲(chǔ)存條件要符合規(guī)定。2005版藥典對(duì)儲(chǔ)存條件的要求發(fā)生了變化，物料和成品要按藥典及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的條件進(jìn)行儲(chǔ)存。
藥典規(guī)定：常溫：10-30℃，陰涼：20℃以下，冷處2-10

       4、 再驗(yàn)證工作要有效開展。再驗(yàn)證工作是五年期重新認(rèn)證檢查的重點(diǎn)，一是再驗(yàn)證內(nèi)容不同于前驗(yàn)證，不能照搬前驗(yàn)證方案，再驗(yàn)證主要進(jìn)行的是性能驗(yàn)證；二是再驗(yàn)證要定期開展，水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、模擬分裝試驗(yàn)一般是一年進(jìn)行一次，工藝改進(jìn)、主要原輔料變更要重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證；三是再驗(yàn)證工作不能流于 形式，再驗(yàn)證的結(jié)果和數(shù)據(jù)應(yīng)用于指導(dǎo)生產(chǎn)。

       5、文件要及時(shí)修訂。法律、法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)修訂時(shí)，相關(guān)文件應(yīng)及時(shí)修訂；廠房、設(shè)施、工藝、 方法、參數(shù)變化時(shí)，相關(guān)文件要及時(shí)修訂；管理部門檢查提出問(wèn)題，相關(guān)文件要及時(shí)修訂；企業(yè)發(fā)展、轉(zhuǎn)制、機(jī)構(gòu)調(diào)整，管理變化，相關(guān)文件要及時(shí)修訂。文件執(zhí)行要保持連續(xù)性，過(guò)期的文件要及時(shí)收回。

       對(duì)生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)的偏差要進(jìn)行調(diào)查、分析。偏差包括：生產(chǎn)過(guò)程的異常情況、半成品質(zhì)量不合格、環(huán)境條件發(fā)生波動(dòng)、設(shè)備出現(xiàn)故障、物料平衡超出限度、檢驗(yàn)結(jié)果不符合要求。