蛋白質 - 多肽類藥物（其中包括胰島素、促紅細胞生成素、生長激素、集落細胞刺激因子、α與β干擾素、白介素等）現已成為醫藥產品中的重要組成部分。近年來，由于生物制藥技術的發展，使得多肽大量生產成為可能，但是多肽藥物存在著在體內循環的半衰期短、易在胃腸道內被蛋白水解酶破壞、水溶性差、抗原性較強易引起過敏、以及易于引起中和抗體的產生等缺點，限制著它的應用。所以多肽類藥物一般于注射給藥，并且需反復多次注射,這樣對藥的需求量大，且其成本較高,故而限制了眾多低收入者對生物工程藥品(大多為蛋白質-多肽類藥物)的購買力。因為聚乙二醇（PEG）具有無毒、無免疫性、無抗原性、在水中溶解性好等優點，所以被FDA許可作為藥品的修飾劑。

蛋白質類藥物的 PEG 修飾，發展迅速，成功開發出聚乙二醇修飾的酰苷脫氨酶(PEG-ADA)、天冬酰胺酶(PEG-L-asparaginase)、干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、干擾素α-2a (peginterferon alfa-2a) 、重組人粒細胞集落刺激因子(pegfilgrastim), *(PEG- CPT)、*脂質體等蛋白質藥物。蛋白質類藥物經聚乙二醇(PEG)修飾后能顯著延長作用時間,增強水溶性和穩定性, 降低免疫原性和抗原性。合成多肽藥物和小分子藥物的 PEG 化修飾研究起步較晚,已引起不少研究者的關注。

合成多肽類藥物的修飾方法

蛋白質類藥物的 PEG 修飾主要是把 PEG 的羥基轉化成各種官能團，然后控制反應條件，對裸露的氨基、羧基、巰基、羥基進行定位修飾，甚至可以定位修飾*。但是存在一個問題，不能對其做到定量修飾。蛋白質類藥物被 PEG 修飾后都存在著活性降低，甚至消失的缺點。為了避免這個問題，合成多肽藥物的 PEG 修飾多采取定點定量的方法。

多肽合成藥物的主要修飾位點：肽鏈的C端、N端，肽鏈中的側鏈氨基、羧基和巰基。

 C端的修飾

對C端的修飾，可以采用 Fmoc保護 N 端的多肽在液相中與 aPEG(PEG-NH₂) 偶聯，得到目標產物。這種方法的運用受到限制，只適用于側鏈沒有氨基、羧基和羥基的肽鏈的修飾。

對于二肽或三肽的C端PEG修飾，可以用液相合成法。把Boc保護的氨基酸按順序接到 aPEG 上，合成 PEG 修飾的全保護肽；然后再用 HF 處理，得修飾產物。

王良友等人對上市多肽藥物人甲狀旁腺素(1-34)的PEG修飾是采用 C 端接上半*，裂解純化后，利用弱堿性條件下， mPEG5000 - MAL 僅與巰基反應的特性，采用液相法對其修飾，后經 H P L C 分離得到目標產物。

N端的修飾

Lu等人以mPEG-羧基衍生物 mPEG-O-CH₂COOH 和 mPEG-O-CH₂CO-Nle-OH，在固相合成法中，作為單體偶聯到 N 端。后一個單體引入Nle是為了方便檢測多肽的 P E G 修飾程度。

王良友等人對上市多肽藥物人甲狀旁腺素(1-34)N端的PEG修飾，固相合成肽鏈時接上一個半*，裂解純化后的精肽在弱堿性條件下與 mPEG5000-MAL反應得修飾產物。

賴氨酸側鏈氨基的酰化修飾

Lu 等報道以 mPEG 羧基衍生物修飾賴氨酸側鏈氨基得到Fmoc - Lys (mPEG - OCH ₂CO) - OH , 在固相多肽合成中將其作為一個單體偶聯到肽鏈中去，實現聚乙二醇對肽鏈中特定賴氨酸側鏈氨基的聚乙二醇化修飾。為了更好的判斷多肽的 PEG 修飾程度，引進 N l e ，合成出 F m o c - L y s ( m P E G - O C H ₂ C O - Nle) -OH 單體。他們還選用 Fmoc-Lys (Alloc)-OH 作為單體接到特定位置上，肽鏈組裝完畢后先用 Pd 催化脫除 Alloc , 再將 m P E G - O C H ₂ C O O H 偶聯到賴氨酸側鏈氨基上去. 然后經三氟乙酸裂解、RP-HPLC 純化可得到對肽鏈中特定賴氨酸側鏈氨基進行聚乙二醇化修飾的產物. 此法適用于Fmoc 固相多肽合成法中對賴氨酸的定點聚乙二醇化修飾

*/天冬氨酸側鏈羧基的修飾

Lu等人，首先合成天冬氨酸的單體：Fmoc-Asp(NH-mPEG)-OH和Fmoc-Asp(Nle-NH-mPEG)-OH，然后用固相法合成PEG定點修飾的多肽。他們還設計了第二條修飾路線，選用Fmoc-Asp(OAllyl)-OH 作為單體接到特定位置上，肽鏈組裝完畢后先用 Pd 催化脫除 Allyl ,再將 mPEG-NH₂ 偶聯到天冬氨酸側鏈羧基上去。實現對肽鏈中特定天冬氨酸側鏈羧基的聚乙二醇修飾。此法適用于 Fmoc 固相多肽合成法中對天冬氨酸或*的定點聚乙二醇化修飾。

其他修飾方法

Mitsuko等人，合成了雙功能級PEG衍生物aaPEG(NH₂-PEG-NH-CO-CH₂CH₂COOH)，然后再與Boc₂O反應，保護氨基得到Boc-aaPEG。再固相合成法中把這個單體接到肽鏈中。此法提供了肽鏈中間位置的修飾方法；還提供了把兩個不同的肽鏈通過PEG連接在一起的方法。這使PEG相當于一個橋，橋頭兩端接著不同生物活性的肽鏈，可以用來增大或擴大多肽的生物活性。