江蘇省平頂錐型過濾器
上述二者中，前者可以被理解為是對除菌過濾的狹義定義，簡稱“除菌過濾"；而后者是更廣義的概念，通常被稱為“微生物污染水平（bioburden）控制過濾"，該過程中使用的過濾器被稱為“微生物污染水平控制過濾器"，以區(qū)別于*種情況。在不同應用中，法規(guī)對過濾器的驗證要求，也有區(qū)別的。
　　問：除菌過濾工藝風險程度如何？　
　　答：西方醫(yī)藥監(jiān)管部門在總結(jié)*制藥實踐的基礎(chǔ)上，對

詳細介紹

江蘇省平頂錐型過濾器

除菌過濾器的材質(zhì)和種類很多，企業(yè)要生產(chǎn)工藝的特點和用途正確的選擇。特別是關(guān)鍵工藝和關(guān)鍵控制步驟的過濾器的完整性測試和驗證工作已成為新版實施GMP工作上的檢查重點。新版GMP無菌藥品附錄1中有明確的要求。　　無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)一定要根據(jù)自身產(chǎn)品工藝的特點，結(jié)合除菌級液體過濾器的特性，通過一系列的驗證來完善除菌級液體過濾器的應用，使其達到效果，zui終確保無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量。　　原著：徐嵐，徐衛(wèi)國. 除菌級液體過濾器的正確選擇和應用[J].中國制藥裝備.
　
探討除菌級過濾器的重復使用(上)
專為液體和氣體滅菌而設(shè)計的膜式過濾器在許多生產(chǎn)工藝中被廣泛使用。隨著經(jīng)濟和市場因素的影響，醫(yī)藥、生物技術(shù)和疫苗產(chǎn)業(yè)開始尋求降低操作成本、提高收益率的新方法，其中人們可能會考慮除菌級過濾器的重復使用。雖然液體除菌級過濾器一般設(shè)計和建議只在單一的批次或者周期生產(chǎn)中使用，但是在許多應用中可能會涉及到多次使用（重復使用）。本文作者在上半篇中總結(jié)了可能被定義為重復使用的不同工藝過程，討論了除菌級過濾器能否重復使用的決定因素，并將在下半篇。中提供一個綜述重復使用過程中的潛在風險和工藝驗證的案例研究，對此作更加翔實的說明。當孔徑為0.2μm和0.1μm的除菌級膜式過濾器應用于非無菌的流體輸送過程時，例如：減少或控制生物負載和顆粒物時，過濾器既可以進行完整性試驗，也可以不進行完整性試驗，因為在此情況下，并不一定期望細菌的去除率達到*，亦即無菌，也不宣稱其濾出液無菌。此類過濾器可以被用作預過濾器，或用作終過濾器來控制在進料液中可能已經(jīng)很低的生物負荷。這些過濾器在標準狀態(tài)下完好時，雖然經(jīng)過制造商細菌定量去除的驗證，可還是存在邊際風險或者總體失效的風險，但與在無菌藥物生產(chǎn)或者生產(chǎn)過程需要維持無菌狀態(tài)時發(fā)生染菌所致風險相比，所帶來的后果要小得多。盡管在這些應用中所要求的條件不太苛刻，但是在風險評估中還是要考慮使用無菌級過濾器所帶來的眾多風險。疏水性0.2μm精度聚四氟乙烯或者聚偏二氟乙烯膜材質(zhì)的空氣、氣體除菌過濾器及呼吸過濾器傳統(tǒng)上在多批次生產(chǎn)或工藝過程間結(jié)合高壓滅菌或在線蒸汽滅菌已經(jīng)重復使用。因為本文集中討論液體除菌過濾器的應用問題，故空氣、氣體及呼吸過濾器的重復使用問題將不再進行闡述。重復使用的定義一般認為除菌級過濾器的重復使用可以定義為用于產(chǎn)品或其他工藝流體的多批次過濾。這種情況與多批次空氣、氣體過濾器除菌及呼吸過濾器的重復使用是*的。然而，就液體除菌過濾器來說，其重復使用有著很多種說法。每一種解釋都對過濾膜性能有不同的意義。在下述情形中，多批次使用的過濾器可被認為重復使用：批次間無需移動、沖洗、清洗、消毒或者再次滅菌；僅在批次間進行沖洗；批次間沖洗和再次滅菌；批次間沖洗、清潔和再次滅菌；間歇使用并批次間烘干。無需清潔或者再次滅菌可重復使用的*種情況，即“無需移動、沖洗、清洗、消毒或者再次滅菌”，過濾器通過初始滅菌，在多批次地過濾流體時位置不變，沒有任何干擾。盡管來自重復使用增加的風險壓力是zui小的，但是一個顯著的危險因素是來自*批及后續(xù)批次的細菌在重復使用的過程中一直存活在膜上。這些細菌可能在分裂時產(chǎn)生較小的細胞，并遷移通過過濾介質(zhì)中的大孔，直到污染濾出液，影響到后期批次的無菌性。這種基于時間的細菌穿透，有時被稱之為“穿透生長”，已有報告在完整性良好的0.2μm除菌級過濾器上發(fā)生，甚至在單批處理時間過長（超過8h）也有此現(xiàn)象發(fā)生。即使將單一批次簡單分為多批次，每個過程使用同一個過濾器，在較短的連續(xù)時段內(nèi)過濾，其結(jié)果將不會有什么不同。然而，在連續(xù)進行的批次間隙，如果過濾器處于不工作狀態(tài)加長，這種風險發(fā)生的可能性就更大。因為過濾器上沒有額外損傷，過濾器完整性試驗無法評估基于時間的細菌穿透風險。

江蘇省平頂錐型過濾器

按照慣例，采用添加污染物進入真實產(chǎn)品而進行的工藝驗證（spiking/spikedstudy），均可以采用縮小規(guī)模的方法。對于本項驗證也是如此。因為研究的目的是證明特定膜材構(gòu)成的過濾器在真實工藝中的微生物截留效能，那么使用小的測試膜片通常被認為是可以滿足要求的。
　　完整性檢測
　　對除菌過濾器進行完整性檢測，是指過濾器在液體潤濕的狀態(tài)下，對其進行的一項物理檢測。雖然本項檢測不能被認為是驗證研究，尤其在使用水等參考流體進行過濾器潤濕時（如果采用實際產(chǎn)品（料液）作為潤濕流體，需要完成該種條件下完整性數(shù)值與參比流體（如水）潤濕的完整性數(shù)值的關(guān)聯(lián)，這個關(guān)聯(lián)過程，也是一項驗證研究），但是，因為前述的微生物截留實驗本身對GMP級的生產(chǎn)場地和擬用于正式生產(chǎn)中的過濾器，都是破壞性的，因而，該項檢測就成為建立擬用于生產(chǎn)的過濾器與經(jīng)過驗證的過濾器“同一性”的重要手段，也是日常藥品生產(chǎn)中，對除菌過濾這個高風險工藝環(huán)節(jié)中使用的核心設(shè)備——除菌過濾器——進行質(zhì)量控制的必要監(jiān)測點。
　　完整性檢測數(shù)值與微生物截留效能的關(guān)聯(lián)
　　如前所述，微生物截留驗證是一種破壞性試驗，不能用來證明將用于生產(chǎn)的過濾器的完整性。非破壞性物理性完整性測試的主要目的，是在不破壞過濾器的前提下確定是否存在可能危及過濾器截留能力的缺陷。因而，如何建立完整性檢測限值，是過濾器的使用者——藥品生產(chǎn)企業(yè)——非常需要關(guān)注的。
　　該項檢測的限值，是過濾器制造商通過對一系列具有不同完整性測試值的過濾器進行微生物挑戰(zhàn)實驗，直至觀察到某些過濾器發(fā)生微生物透過，據(jù)此來為該類型過濾器的物理完整性檢測設(shè)立限值的過程。
　　因此，如果沒有通過這樣的實驗關(guān)聯(lián)設(shè)定的限值和不依據(jù)此限值進行完整性檢測，僅僅是對過濾器進行物理檢測，既不能作為藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量控制手段，對藥品的無菌保障，也是沒有任何意義的。
　　問：除無菌保障方面的考慮外，對除菌過濾器是否還需要進行其他驗證？
　　答：過濾器作為直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備，同時受到GMP其他相關(guān)條款的約束。具體為：過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。直接與產(chǎn)品接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。歐美GMP和中國新版GMP，在此點上都提出了相同或者類似的要求。

該驗證研究的目的是獲得文件證據(jù)，證明在模擬工藝條件下，過濾過程可以持續(xù)去除懸浮于產(chǎn)品（或替代流體）中的一定數(shù)量的標準細菌或相關(guān)微生物污染分離物。該驗證需要考慮實際工藝的“zui差條件”，zui大限度地保證在正常生產(chǎn)工藝中，除菌過濾可以達到法規(guī)要求的無菌保障水平。這部分工藝驗證，是在過濾器生產(chǎn)商可以提供成品過濾器在標準實驗條件下，使用參考流體（如水、乳糖肉湯），可達到除菌過濾器的微生物截留效能的基礎(chǔ)上完成的。對過濾器生產(chǎn)商提供的該部分研究資料進行確認，是藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇除菌過濾器供應商時zui核心的審計工作。
　　按照慣例，采用添加污染物進入真實產(chǎn)品而進行的工藝驗證（spiking/spikedstudy），均可以采用縮小規(guī)模的方法。對于本項驗證也是如此。因為研究的目的是證明特定膜材構(gòu)成的過濾器在真實工藝中的微生物截留效能，那么使用小的測試膜片通常被認為是可以滿足要求的。
　　完整性檢測
　　對除菌過濾器進行完整性檢測，是指過濾器在液體潤濕的狀態(tài)下，對其進行的一項物理檢測。雖然本項檢測不能被認為是驗證研究，尤其在使用水等參考流體進行過濾器潤濕時（如果采用實際產(chǎn)品（料液）作為潤濕流體，需要完成該種條件下完整性數(shù)值與參比流體（如水）潤濕的完整性數(shù)值的關(guān)聯(lián)，這個關(guān)聯(lián)過程，也是一項驗證研究），但是，因為前述的微生物截留實驗本身對GMP級的生產(chǎn)場地和擬用于正式生產(chǎn)中的過濾器，都是破壞性的，因而，該項檢測就成為建立擬用于生產(chǎn)的過濾器與經(jīng)過驗證的過濾器“同一性”的重要手段，也是日常藥品生產(chǎn)中，對除菌過濾這個高風險工藝環(huán)節(jié)中使用的核心設(shè)備——除菌過濾器——進行質(zhì)量控制的必要監(jiān)測點。
　　完整性檢測數(shù)值與微生物截留效能的關(guān)聯(lián)
　　如前所述，微生物截留驗證是一種破壞性試驗，不能用來證明將用于生產(chǎn)的過濾器的完整性。非破壞性物理性完整性測試的主要目的，是在不破壞過濾器的前提下確定是否存在可能危及過濾器截留能力的缺陷。因而，如何建立完整性檢測限值，是過濾器的使用者——藥品生產(chǎn)企業(yè)——非常需要關(guān)注的。
　　該項檢測的限值，是過濾器制造商通過對一系列具有不同完整性測試值的過濾器進行微生物挑戰(zhàn)實驗，直至觀察到某些過濾器發(fā)生微生物透過，據(jù)此來為該類型過濾器的物理完整性檢測設(shè)立限值的過程。
　　因此，如果沒有通過這樣的實驗關(guān)聯(lián)設(shè)定的限值和不依據(jù)此限值進行完整性檢測，僅僅是對過濾器進行物理檢測，既不能作為藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量控制手段，對藥品的無菌保障，也是沒有任何意義的。