江蘇省直流式T型過濾器
在注射劑的生產(chǎn)中，利用細(xì)菌不能通過致密小孔濾材的原理，將配制好的藥液使用適當(dāng)孔徑的過濾器進(jìn)行過濾，以去除藥液中的雜質(zhì)和細(xì)菌。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，首先應(yīng)考慮該如何選擇除菌過濾器。一個(gè)良好的、與產(chǎn)品相匹配的過濾器應(yīng)滿足以下幾個(gè)條件：1.過濾器濾膜和結(jié)構(gòu)材料應(yīng)與過濾藥液具有良好的相容適應(yīng)性，過濾材料不得對(duì)被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物質(zhì)，不得有纖維脫落。2.過濾器能夠通過起

詳細(xì)介紹

江蘇省直流式T型過濾器

　　關(guān)鍵詞：除菌過濾器；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；小容量注射劑；完整性測(cè)試；在線監(jiān)測(cè)
　　隨著藥品(特別是無菌制劑)的安全性受到越來越廣泛的關(guān)注，無菌制劑的生產(chǎn)過程也受到藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)越來越嚴(yán)格的管理，無菌制劑的滅菌、無菌操作及除菌過濾等關(guān)鍵生產(chǎn)步驟被逐漸放大置于zui大強(qiáng)度和頻度的監(jiān)管中，而這確實(shí)也是無菌制劑的關(guān)鍵控制點(diǎn)。筆者所在單位有一條小容量注射劑流水線，生產(chǎn)產(chǎn)品為非zui終滅菌無菌制劑，主要以除菌過濾和無菌操作保證再輔之以zui終100℃水浴滅菌相結(jié)合的方式來達(dá)到無菌控制要求。本文通過對(duì)除菌過濾器的選擇和相關(guān)關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)的無菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，做出了較大的技術(shù)和管理改進(jìn)，降低了小容量注射劑的無菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
　　1除菌過濾材料的概述
　　目前，用于過濾器常用的主要過濾材料大致有：
　　(1)混合纖維素酯，常用來制成圓形的單片平板濾膜，用于液體和氣體的精過濾；
　　(2)聚丙烯(PP)，做成折疊式，常用于筒式過濾器，有較大的孔徑，其具有親水性，屬粗過濾材料；
　　(3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，屬精過濾材料，耐熱和耐化學(xué)穩(wěn)定，蒸汽滅菌承受性良好，可制成親水性濾膜，較廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)無菌制劑用水及注射用水的過濾；
　　(4)聚醚砜(PES)，做成折疊式，常用于筒式過濾器，耐溫耐水解性能好，親水性材料，用于精度較高的溶液的精過濾；
　　(5)尼龍，做成折疊式，常用于筒式過濾器，親水性材料，常用作液體的精過濾；
　　(6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折疊式，常用于筒式過濾器，疏水性材料，其是使用相當(dāng)廣泛的一種材料，耐熱耐化學(xué)穩(wěn)定，常用于水、無機(jī)溶劑及空氣的精過濾。
　　另外，過濾材料按與水的關(guān)系分為親水性（水可浸潤(rùn)的）和疏水性（水不浸潤(rùn)）兩種。親水性的過濾材料主要應(yīng)用在水或水/有機(jī)溶液混合的過濾和除菌過濾；疏水性過濾材料是通過水被截流或“引導(dǎo)”進(jìn)入濾膜，主要應(yīng)用在溶劑、酸、堿和化學(xué)品過濾，罐/設(shè)備呼吸器,工藝用氣,發(fā)酵進(jìn)氣/排氣過濾。

江蘇省直流式T型過濾器

　　2.4過濾效率
　　過濾過程中的無菌保證程度，與過濾液體的初始生物負(fù)荷及過濾器的對(duì)數(shù)下降值LRV有關(guān)。LRV用于表示過濾器的過濾除菌效率，對(duì)0.22μm的過濾器而言，要求每1cm2有效過濾面積的過濾除菌效率LRV值應(yīng)≮7。因此過濾除菌時(shí)，被過濾產(chǎn)品總的污染量應(yīng)控制在規(guī)定的限度內(nèi)。為保證過濾除菌效果，可使用兩個(gè)過濾器串連過濾。
　　2.5除菌過濾器的使用要求
　　在除菌過濾中，一般無法對(duì)全過程中過濾器的關(guān)鍵參數(shù)（濾膜孔徑的大小及分布，濾膜的完整性及LRV）進(jìn)行監(jiān)控。因此，在每一次過濾除菌前后均應(yīng)作濾器的完整性試驗(yàn)，即氣泡點(diǎn)試驗(yàn)或壓力維持試驗(yàn)或氣體擴(kuò)散流量試驗(yàn)。確認(rèn)濾膜在除菌過濾過程中的有效性和完整性。一般情況下，除菌過濾器的使用時(shí)間不應(yīng)超過一個(gè)工作日。
　　濾器和濾膜在使用前應(yīng)進(jìn)行潔凈處理，并用高壓蒸汽進(jìn)行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應(yīng)先清洗濾器，再更換濾膜。
　　2.6除菌過濾器的選擇
　　通過上述分析，我們選擇了0.22μmMillipore的聚偏二氟乙烯(PVDF)和Pall的聚醚砜(PES)及尼龍材料的過濾器作為料液的備選終端除菌過濾器。
　　目前，在0.22μm的除菌過濾器供應(yīng)商中，以Pall和Millipore兩家zui為出色，兩公司均有超過50年以上的過濾器經(jīng)營(yíng)和研發(fā)歷史，各有特色，前者的液體用過濾器主要以聚醚砜(PES)和尼龍為特色，后者則聚偏二氟乙烯(PVDF)為強(qiáng)項(xiàng)。
　　3除菌過濾器的完整性測(cè)試
　　為了確保除菌過濾器的過濾效果，需要對(duì)過濾器的使用前和使用后進(jìn)行完整性測(cè)試，以確保其過濾有效。目前主要的完整性測(cè)試方法有前進(jìn)流、氣泡點(diǎn)和水侵入等測(cè)試方法，其主流測(cè)試儀有Pall的Flowstar和Millipore的Intergritest兩款。
　　隨著98版GMP推行的日漸深入及新的藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施，過濾器的完整性測(cè)試越來越受到企業(yè)和藥監(jiān)檢查官員的重視，幾乎是逢檢必查，特別是關(guān)鍵工藝和關(guān)鍵控制步驟的過濾器的完整性測(cè)試已經(jīng)*成為每次各種類型的檢查重點(diǎn)。

　　根據(jù)以上質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，我們制定了技術(shù)和管理改進(jìn)措施以降低無菌過濾質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，主要如下：
　　(1)采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度；使用定點(diǎn)采購(gòu)的內(nèi)包裝，封裝嚴(yán)實(shí)，防止淋濕和昆蟲污染；注射用水65℃以上保溫循環(huán)；按照SOP對(duì)總回水口和其他使用點(diǎn)定期檢驗(yàn)微生物和內(nèi)毒素；降低原材料和內(nèi)包裝料的微生物負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)。
　　(2)正確選擇除菌過濾器，加強(qiáng)完整性測(cè)試和料液配制管路和除菌過濾器的清潔滅菌在線監(jiān)測(cè)。
　　其中，選擇0.22μmMillipore的聚偏二氟乙烯(PVDF)和Pall的聚醚砜(PES)及尼龍材料的過濾器作為料液的備選終端除菌過濾器；采用Millipore的IntergritestTM4作為完整性測(cè)試儀進(jìn)行使用前和使用后完整性測(cè)試，確保完整性良好。
　　設(shè)計(jì)并制作了符合實(shí)際料液配制管路和終端過濾器121℃、30min在線滅菌的溫度、壓力、時(shí)間等關(guān)鍵參數(shù)的在線監(jiān)測(cè)記錄儀。并對(duì)滅菌效果進(jìn)行了滅菌效果挑戰(zhàn)，滅菌效果良好，且在線記錄儀的使用很好，使夜間操作的關(guān)鍵參數(shù)得到記錄并受控，降低了夜間操作的風(fēng)險(xiǎn)。
　　(3)每日進(jìn)行潔凈區(qū)沉降菌監(jiān)測(cè)，每月進(jìn)行浮游菌監(jiān)測(cè)，并定期進(jìn)行潔凈區(qū)的大消毒，確保稀配環(huán)境為萬(wàn)級(jí)，灌封為萬(wàn)級(jí)背景下的局部百級(jí)的環(huán)境控制要求。并且每批藥品生產(chǎn)前對(duì)灌封用具進(jìn)行清洗滅菌，滅菌條件121℃、30min。灌封用具每個(gè)品種，降低無菌生產(chǎn)環(huán)境和人員造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。
　　5結(jié)語(yǔ)
　　通過上述除菌過濾器的正確選擇和對(duì)小容量注射劑的無菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析并制定了相應(yīng)的技術(shù)和管理改進(jìn)措施后，從我廠小容量注射劑的年度產(chǎn)品回顧的統(tǒng)計(jì)分析中可以看出大大地降低了小容量注射劑的無菌質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到了很好的預(yù)期效果。
除菌級(jí)液體過濾器的正確選擇和應(yīng)用