細菌利用CRISPR/Cas系統躲避宿主免疫系統

成簇的規律間隔性短回文重復序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences, CRISPR)是細菌用來抵抗病毒的一種基因系統.在一項新的研究中,來自美國埃默里大學的研究人員發現CRISPR參與協助一些細菌躲避哺乳動物免疫系統.

細菌利用CRISPR進行自我保護.它的功能zui初是由乳制品行業研究人員試圖阻止噬菌體(感染細菌的病毒)毀壞用來制造奶酪和酸奶的細菌培養物的過程中發現的.細菌將來自噬菌體的小片段DNA整入到它們自身的CRISPR區域,并且通過攝入噬菌體的DNA所獲得信息來阻止這些病毒的入侵.

如今,在這項新的研究中,研究人員證實與一種導致兔熱病的細菌和另一種導致腦膜炎的細菌親緣關系較近的新兇手弗朗西絲菌(Francisella novicida, 簡稱F. novicida)需要CRISPR系統的一部分來維持傳染性.在哺乳動物細胞內生長的細菌F. novicida利用CRISPR系統的一部分關閉一種細菌基因從而逃避它們的宿主利用這種基因觸發的檢測和破壞.

在此之前,科學家們已發現功能喪失的CRISPR系統產生一種功能減弱的細菌菌株,從而使得免疫系統更容易識別到它.這一發現可能加快疫苗開發.但是這項新的研究也提示著在生物學中,防御性工具能夠被用于躲避.

論文通信作者、埃默里大學醫學院醫學助理教授David Weiss博士說,"CRISPR系統是細菌的防御系統,但是我們發現細菌能夠主動地利用它躲避宿主免疫系統的識別,從而導致疾病."

當初作為一名博士后與斯坦福大學教授Denise Monack一起開展研究時,Weiss首先分離出CRISPR系統存在缺陷的F. novicida菌株. F. novicida感染嚙齒類動物,而且只有在罕見的情況下才感染人類.它是研究更為危險的土拉熱弗朗西絲菌(Francisella tularensis, F. tularensis)的模型,其中F. tularensiss是一種潛在的生物武器.在此之前,Weiss一直在F. novicida內尋找在它導致活的動物患病中發揮重要作用的基因.

Weiss說,"基因突變在細菌中發揮著較強的影響.野生型F. novicida菌株能夠殺死小鼠,但是它的突變體菌株在小鼠體內幾天之后會被清除.但是為何這些細菌需要抵抗外源DNA才能導致小鼠患病？這說不通."

在當前這項研究中,研究人員發現當F. novicida感染哺乳動物細胞時,它們需要CRISPR系統中的一個基因來關閉一種脂蛋白(細菌細胞膜上的一部分)的產生.這種脂蛋白能夠激活哺乳動物免疫細胞.因此,這種細菌為了繼續存活下去且不被免疫系統檢測到,它們不得不阻止脂肪白產生.

一起仔細分析了CRISPR系統中的哪一部分是關閉這種脂蛋白所必需的.這種CRISPR系統是由幾個蛋白編碼基因組成的,而且也將來自噬菌體的小片段DNA作為重復序列整合進這種細菌的DNA中.由這種重復序列產生的RNA指導酶Cas9將噬菌體DNA切割成碎片.

比如,一些鏈球菌和李斯特菌具有類似的CRISPR系統,但是科學家們目前還沒有發現這一系統在這些細菌導致人類患病的過程中存在著任何潛在的作用.Weiss和Sampson計劃進一步研究Cas9如何發揮作用而關閉中F. novicida的脂蛋白基因和Cas9是如何被激活的.