2016年3月14日,學術雜志《Cell》子刊《Cancer Cell》在線發表了題為“A SIRT2-Selective Inhibitor Promotes c-Myc oncoprotein Degradation and Exhibits Broad Anticancer Activity”的研究論文。論文的資深作者是康奈爾大學文理學院化學與化學生物學教授、霍華德休斯醫學研究所研究員林和寧(Hening Lin)。
該研究團隊開發出了一種酶抑制劑,證實能夠有效地對抗多種癌癥,其中zui為顯著的是白血病、和大腸癌。
他們的研究工作將焦點放在了在近一半的人類腫瘤中發生擴增的癌基因c-Myc,及對幾種癌細胞系生存能力起重要作用的酶SIRT2上。借助一種叫做TM(thiomyristoyl lysine)的化合物,研究小組能夠抑制實驗室小鼠模型中的SIRT2,降低c-Myc蛋白水平,并抑制腫瘤生長。每年在*癌癥奪去了800多萬人的生命,在尋找癌癥治愈方法的長跑中這項工作代表了向前邁進的重要一步。
林和寧教授主要從事蛋白翻譯后修飾、CD38的生物活性、新型蛋白質修飾在癌癥里的作用等化學與化學生物領域世界前沿科學研究。現已發表學術論文50余篇。
2013年,林和寧教授與香港大學的郝權教授合作,揭示了一個為生物學家們所熟知的衰老相關酶SIRT6從所未知的新功能。這一研究發現有可能推動科學家們更深入地認識機體免疫反應相關信號分子,幫助治療類風濕關節炎和癌癥等疾病。
林和寧說:“新研究是從基礎科學開始,基礎科學將我們帶到了這條看起來很有前景的路上。我們非常期望在未來的幾年里,我們可以開發出一種有效的抗癌藥物。”
以往一些旨在開發出sirtuin類酶,包括SIRT2的靶向性抑制劑的研究努力,受到了效力不足和/或選擇性的限制。通過開發及測試TM及其他三種類似化合物,林和寧研究小組發現,TM在抑制SIRT2蛋白方面顯示出*的能力和選擇性。
該研究小組將TM送到了美國國立癌癥研究所開發治療項目部,對近60種癌細胞系進行了篩查。結果顯示,10微米的TM抑制了超過50%(36 /56)的細胞系,包括所有白血病細胞系,及除一個以外所有的大腸癌細胞系。
林和寧說,就zui初的目標而言,這一結果有點令人驚訝。“當我們研制TM時,我們本想靶向sirtuin蛋白家族中一種不同的酶——SIRT6。我們那時并不知道SIRT2具有這種活性。”
事實上,基于以往的兩項研究,研究人員本認為SIRT2酶有可能實際上是一種腫瘤抑制因子,靶向它會促進腫瘤形成。結果表明事實并非如此;他們完成了多重實驗證實,TM的抗癌效應是通過抑制SIRT2而獲得。
論文的合著作者、康奈爾大學Weill Cornell學院藥理學教授Paraskevi Giannakakou說:“到目前為止,我們也沒有什么能有力對抗c-Myc的藥物。大都多數抑制劑都是間接起作用,它們靶向其他一些東西,然后在下游靶向c-Myc。TM也是如此,但它在體內外顯示出了非常有前景的活性。其有潛力被開發成一種臨床化合物。”
但TM有限的溶解度和生物利用度是該研究小組必須應對的缺點之一。林和寧相信,在未來通過提高溶解度和生物利用度,他們可以進一步提高TM的抗癌效應。
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