大家都知道，人類身高是一個高度遺傳的多基因性狀。之前的研究確定了近700個對成人身高有貢獻的獨立變異。不過，目前發現的大多數等位基因是常見的（MAF >5%），位于編碼區之外，并且對身高的影響也很小。稀有變異和低頻率變異在何種程度上影響復雜性狀？這個問題還沒有答案。

    近，由加拿大、英國和美國的研究人員領導的一個團隊揭開了部分答案。他們已經確定了幾十個稀有或低頻率的人類身高遺傳因素，而其中一些變異對成人身高的影響接近一英寸。

    在這項研究中，研究人員利用ExomeChip芯片，對458,927名個體的基因分型數據進行分析，這些個體有著歐洲、非洲、東亞、南亞、西班牙和沙特阿拉伯血統。通過這個隊列及驗證組的分析（包含另252,501名個體），研究人員將范圍縮小到600個變異，它們與個體的成年身高有著明顯的關聯。

    之后，研究人員繼續研究了83個非同義或剪接位點的變異。在參與者中，它們是稀有變異（MAF <1%）或以低頻率存在（1% < MAF ≤ 5%），包括與生長障礙有關的基因的變異，以及落在之前發現的SNP附近的不常見變異。

與之前GWAS研究鑒定出的數百個常見變異不同，研究人員估計，STC2、IHH及其他基因的低頻率變異有著相當顯著的身高影響。比如，攜帶異常序列的 STC2 基因將會失去活性，從而使個體的身高增加 1-2 厘米。

    低頻率的等位基因似乎對身高有著更大的影響。我們的結果與基于理論積累和經驗證據的模型一致，表明對表型影響大的變異更可能是有害的，因此是稀有的。

通過基因分析、小鼠的功能實驗及其他后續工作，研究人員探索了這些關聯的生物學基礎，強調了骨骼生長相關基因、激素信號通路及其他過程對身高的影響。他們指出，“我們的研究結果提供了強有力的證據，說明稀有和低頻率的編碼變異對身高有貢獻。這一結論將對人類復雜表型的預測產生影響。”

    作為其他人類復雜性狀和疾病的模型，研究人員希望通過這種方法來預測常見疾病的風險。“我們的想法是，如果我們能理解人類身高的遺傳學，那么我們可以應用這些知識來開發遺傳工具，預測其他性狀或常見疾病的風險。”