代謝異常是腫瘤的重要特征之一。近年來腫瘤代謝領域的快速發展極大地拓展了人們對代謝重編程和腫瘤發生發展的認知。關鍵的生理/病理過程，例如外界刺激、致癌信號等，通過調節代謝酶的經典功能滿足細胞的代謝需求。這些代謝酶除了它們既定的作用外，還具有支持惡性轉化的非經典功能（non-canonical function/moonlighting function）。深入了解代謝酶的非經典功能將拓寬人們對腫瘤代謝領域的理解，并揭示癌癥治療的新靶點。

近日，中國科學技術大學張華鳳課題組和高平課題組（現華南理工大學）在Nature Cancer 雜志在線發表題為ENO1 suppresses cancer cell ferroptosis by degrading the mRNA of iron regulatory protein 1 的最新研究成果，報道了ENO1作為RNA結合蛋白降解mRNA的機制，闡明了ENO1結合并降解鐵調蛋白（Ironregulatoryprotein 1，IRP1）基因的mRNA，從而調控細胞內鐵離子的代謝穩態，影響鐵死亡而促進肝癌的發生發展，為治療肝癌相關疾病提供了潛在的新靶點。

本研究中，作者首先發現肝癌細胞中高表達的ENO1可以作為RNA結合蛋白（RNA binding protein, RBP）發揮作用，通過將ENO1調控的RNA-seq數據與發表的CLIP-Seq數據進行比對分析，并結合肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中相關基因的表達情況，作者將目光進一步鎖定在鐵調蛋白IRP1基因上。進一步研究發現ENO1蛋白結合IRP1 mRNA，并通過招募RNA降解因子CNOT6促進IRP1 mRNA的降解，結合前人關于ENO1在原核生物中降解RNA的發現，我們的研究結果揭示了ENO1功能在物種間的保守性。IRP1在線粒體鐵代謝的穩態調控及肝臟生理功能中發揮重要作用，但是IRP1與線粒體之間的調控在腫瘤中的作用并不清楚。進一步分析線粒體內鐵代謝相關蛋白，作者發現負責將鐵從細胞質運送到線粒體內的通道蛋白Mfrn1受到IRP1的顯著上調。利用體外培養的腫瘤細胞以及敲除小鼠誘導的肝癌模型體系，作者進行了系列實驗，進一步證明了IRP1和Mfrn1在肝癌中作為抑癌因子發揮作用。機制分析發現，ENO1通過1RP1和Mfrn1影響過氧化脂質的累積和鐵死亡過程，從而影響腫瘤細胞增殖，揭示了肝癌細胞中ENO1/IRP1/Mfrn1調控軸與鐵死亡之間的潛在聯系。臨床病人樣本分析表明，IRP1和Mfrn1在肝癌中呈低表達趨勢，且IRP1和Mfrn1表達越低的病人其生存預后越不理想。綜上，本研究闡明了代謝酶ENO1結合并降解RNA的新功能，結合其在原核生物中降解RNA的前人發現，揭示了ENO1在RNA降解功能上的保守性；同時本研究解析了ENO1/IRP1/Mfrn1調控軸在腫瘤中的作用，揭示了腫瘤發病的新機制，為肝癌等相關疾病的治療提供了潛在新靶點。

                                模式圖：代謝酶ENO1通過發揮RNA結合功能抑制鐵死亡而促進肝癌