子科生物報道：近年來，免疫檢查點抑制劑（ICB）在腫瘤臨床治療中取得重要進展，但腫瘤組織的低免疫原性以及強烈的免疫抑制微環(huán)境嚴重制約了其臨床療效。將誘導(dǎo)腫瘤細胞免疫原性死亡（ICD）的藥物遞送至腫瘤細胞，有望克服這一關(guān)鍵難題。但是，腫瘤組織細胞外基質(zhì)（ECM）相互交聯(lián)形成了致密的瘤內(nèi)遞送屏障，嚴重阻滯了藥物在瘤內(nèi)的滲透和遞送。如何突破瘤內(nèi)遞送屏障、將ICD誘導(dǎo)劑高效遞送到腫瘤細胞，成為增強抗腫瘤免疫應(yīng)答、提高ICB治療效果的先決條件。

　　8月16日，《*材料》（Advanced Materials）雜志以“Tumor-Activated Size-Enlargeable Bioinspired Lipoproteins Access Cancer Cells in Tumor to Elicit Anti-Tumor Immune Responses”為題在線發(fā)表了上海藥物所張志文研究員、張翱研究員和李亞平研究員團隊合作的新研究成果。該工作提出并證實利用腫瘤激活的仿生脂蛋白載體系統(tǒng)突破瘤內(nèi)遞送屏障的遞送策略，將ICD誘導(dǎo)劑高效遞送至瘤內(nèi)腫瘤細胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，顯著增強了anti-PD-1等ICB的治療效果。

　　該研究設(shè)計合成了ICD誘導(dǎo)劑奧沙利鉑的功能性前藥（N-OXP）、胞內(nèi)微酸響應(yīng)磷脂衍生物（PCP）以及Legumain酶響應(yīng)的蜂毒前肽衍生物（DMPE-PEG-LM），并將其構(gòu)建為腫瘤激活的仿生脂蛋白載藥系統(tǒng)（TA-OBL）。研究發(fā)現(xiàn)TA-OBL能夠高效蓄積在腫瘤部位并滲透進入腫瘤深部區(qū)域，到達腫瘤細胞并誘導(dǎo)ICD，增強腫瘤免疫原性，使瘤內(nèi)殺傷性T細胞比例提高4倍，免疫抑制性M2巨噬細胞降低了77%，并顯著提高了瘤內(nèi)免疫殺傷因子（IFN-γ、IL-12）的水平。在乳腺癌4T1、結(jié)腸癌CT-26等腫瘤模型中，TA-OBL與anti-PD-1、anti-CD47等ICB協(xié)同增效，顯著抑制了腫瘤的生長并延長了荷瘤小鼠的生存期。因此，該研究為利用納米載體系統(tǒng)提高瘤內(nèi)藥物遞送提供了一種有效遞送策略，并為增強抗腫瘤免疫應(yīng)答提高ICB治療效果提供了一種有意義的探索。

　　上海藥物研究所張志文研究員、張翱研究員和李亞平研究員為本文的共同通訊作者，上海科技大學(xué)和中科院上海藥物所聯(lián)合培養(yǎng)博士生李杰為第1作者。該研究得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（A類）、國家自然科學(xué)基金、山東省自然基金等項目的資助。