深圳子科生物報道：英國雜志《Nature》周刊是世界上早的性科技期刊，自從1869年創刊以來，始終如一地報道和評論科技領域里重要的突破。其辦刊宗旨是“將科學發現的重要結果介紹給公眾，讓公眾盡早知道*自然知識的每一分支中取得的所有進展”。近期《Nature》下載論文多的十篇文章（2018年11月13日 ～ 2018年12月12日）：

Predictable and precise template-free CRISPR editing of pathogenic variants

自從CRISPR-CAS9出現以來，研究人員就知道這種基因編輯技術是很好的破壞者。準確地說，這些剪刀狀的工具可以被發送到基因組中任何位置，剪斷和破壞基因。但是，確切地說，CRISPR-CAS9將落腳在哪里以及如何破壞基因這些都是猜測。

到現在為止。布列根和婦女醫院的調查人員與麻省理工學院博德研究所的同事合作，發現無模板的Cas9編輯是可預測的，他們已經開發了一種機器學習模型，可以高精度地預測插入和刪除。該團隊由共同通訊作者Richard Sherwood博士，David Liu博士和 David Gifford博士領導，已經證明，這種方法可用于編輯和修復與人類細胞系中的三種疾病——Hermansky-Pudlak綜合征、MNKEs病和家族性高膽固醇血癥——相關的突變，其中超過一半的病例具有可預測的修復結果。這些進步對研究和臨床應用都有重要意義。該成果發表在Nature雜志上。（引起血液凝固缺乏和白化病的Hermansky Pudlak綜合征，在波多黎各地區較為常見，MNKEs病導致銅缺乏。）

“像許多項目一樣，這個結果令人困惑：我們想使用CRISPR-Cas9在基因組中的特定位點引起一組隨機突變，但是我們發現我們獲得的突變遠非隨機，” Brigham遺傳學分部的主要研究者Sherwood說。“結果是，你指導CRISPR-Cas9的基礎序列允許你以高度的度預測你可能得到哪些突變。”

“目前，大多數公司正在考慮CRISPR-Cas9的治療應用，他們正在考慮你需要打破什么基因來治療疾病。我們的研究結果表明，我們有可能預測我們可以在哪里修復突變。” Sherwood說，“我們不滿足于50%的基因突變——我們希望繼續改進。現在我們知道CRISPR-Cas9編輯是可預測的，我們有一個參數來測量如何更地修復疾病突變。”無模板CRISPR-CAS9基因編輯！

Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy

來自英國癌癥研究中心Beatson研究所的Kevin Ryan教授希望能了解甘露糖如何能幫助治療癌癥？他指出，腫瘤比正常的健康組織使用更多的葡萄糖。但是僅通過飲食很難控制體內葡萄糖的含量。在這項研究中，他們發現甘露糖可以干擾葡萄糖，減少癌細胞使用葡萄糖的量（甘露糖與葡萄糖具有相同的轉運蛋白，會影響葡萄糖代謝）。

Ryan教授說：“腫瘤需要大量的葡萄糖才能生長，因此限制它們可以使用的量可以減緩癌癥的進展。但問題是正常組織也需要葡萄糖，所以我們不能將它從體內*清除。

在我們的研究中，我們發現利用甘露糖可以阻斷葡萄糖，減緩小鼠腫瘤的生長，但正常組織不受到影響。這是早期的研究，我們也希望能找到一種的平衡，未來可以利用甘露糖幫助癌癥患者增強化療，不損害他們的整體健康。”

為此，研究人員首先研究了如果用甘露糖加入飲用水，作為口服治療時，患有胰腺癌，肺癌或皮膚癌的小鼠會如何反應。結果他們發現添加補充劑可顯著減緩腫瘤的生長，并且不會引起任何明顯的副作用。

同時為了了解甘露糖如何影響癌癥治療，研究人員用cisplatin和doxorubicin治療小鼠，這是兩種廣泛使用的化療藥物。研究人員發現，甘露糖增強了化療的效果，減緩了腫瘤的生長，縮小了腫瘤的大小，甚至延長了一些小鼠的壽命。

此外，研究人員還分析了幾種其他癌癥類型，包括白血病，卵巢癌和腸癌。研究人員在實驗室中培養了癌細胞，然后用甘露糖處理它們，看它們的生長是否受到影響。

結果顯示，一些細胞對治療反應良好，而其他細胞則沒有。進一步分析表明這是由于一種在細胞中分解甘露糖的酶的存在，因此這種酶也是治療有效性的良好指標。

Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas

Distinct descending motor cortex pathways and their roles in movement

艾倫研究所的神經科學家完成了一項迄今為止全面的大腦研究：他們將來自大腦皮質，外層的保護層和大腦的認知中心的細胞分成了133種不同的“細胞類型”，這為理解大腦中細胞類型的完整列表邁進了重要的一步。

這一發現基于艾倫研究所15年的工作，揭示了許多罕見的腦細胞類型，并為發現兩種罕見神經元類型的新功能奠定了基礎。

大腦是一個復雜且重要的器官，到目前為止，科學家們還很難理解哺乳動物的大腦是如何做到的。他們甚至不知道它是由什么構成的。

在其中一項新研究中，研究人員想出了一種方法，通過分析來自近24,000只小鼠的1億腦細胞的基因來描述這些成分，由此創建了133種細胞類型的清單。研究人員表示，由于該研究從這么多細胞中捕獲了成千上萬個基因的活動，并且幾乎完成了視覺和運動區域的研究，因此其他區域可能會遵循類似的組織規則。

“這是迄今為止對任何物種皮層的任何區域進行的全面，深入的分析。我們現在可以說我們了解其零件清單的分布規則，”文章作者，Hongkui Zeng博士說，“掌握了所有這些數據后，我們就可以開始學習大腦如何組織的基本原則，從而終了解它是如何運作的。”

PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation

德州大學西南醫學中心的生物化學家陳志堅博士（Zhijian James Chen）剛剛獲得了被稱為“科學界奧斯卡”的科學突破獎（Breakthrough Prize），這一獎項是目前獎金較高的科學獎，因此，又被稱為豪華版諾貝爾獎。他榮獲的是“生命科學突破獎”，獲獎理由為通過發現DNA傳感酶cGAS，揭示了DNA如何從細胞內部觸發免疫和自身免疫反應。

一直以來，科學家們都想知道一種稱為NLRP3的蛋白質如何能夠促進炎癥，應對各種看似無關的刺激。

為此，陳志堅博士分析了一種涉及NLRP3蛋白的免疫系統途徑，這種途徑不同于他之前研究的免疫途徑，前者有助于細胞組裝成炎癥體（inflammasome，生物通注）的多蛋白復合物。為了應對包括從毒素到膽固醇晶體等過多的有害物質，炎癥體會啟動炎癥細胞死亡的途徑，這也被稱為pyroptosis，即希臘語中的pyro火山。炎癥體還會增加機體產生的免疫系統物質，如白細胞介素，這些有助于機體的免疫反應。

此外，NLRP3蛋白也是一組稱為cryopyrin蛋白相關周期性綜合征（CAPS）的自身炎癥性疾病發生炎癥的基礎，這種疾病包括家族性寒冷性蕁麻疹（FCAS），痛風和一種與阿爾茨海默病相關的腦細胞炎癥。

“這個領域一個長期存在的問題是NLRP3如何被許多不同的藥激活，這些藥物似乎沒有任何化學或結構相似性，”陳博士說，“這些發現為開發針對治療炎癥性疾病的NLRP3途徑的治療方法提供了新的途徑。”

m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1

來自上海科技大學生命學院，美國芝加哥大學，賓州大學等處的研究人員發表了題為“m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1”的文章，在RNA甲基化（m6A）調控學習與記憶能力的研究領域取得重要進展，揭示了m6A通過其識別蛋白YTHDF1調控小鼠空間學習與記憶能力的分子機制。

m6A是廣泛存在于哺乳動物信使RNA（mRNA）上的一種甲基化修飾，它早發現于20世紀七十年代，但是直到2011年m6A去甲基化酶被鑒定出來以及m6A測序技術的興起，才使得人們意識到這一修飾可能同DNA甲基化一樣具有重要的調控作用并開始研究它的生物學功能。m6A通過被其識別蛋白結合而決定mRNA的命運并影響一系列的生物學過程。在各個組織器官中，大腦是m6A及其識別蛋白表達為豐富的器官之一，但至于m6A及其識別蛋白是如何參與大腦特定功能的調控，目前還不清楚。

為了探索m6A修飾對于大腦學習和記憶功能的調控機制，研究團隊利用CRISPR/Cas9技術構建了m6A識別蛋白YTHDF1的敲除小鼠，并結合行為學表型分析、電生理記錄、局部基因敲降及過表達、m6A測序、RNA測序以及YTHDF1-CLIP測序等一系列技術進行了深入研究，揭示了m6A通過其識別蛋白YTHDF1在響應外界刺激的條件下促進海馬腦區相關mRNA的翻譯，從而進一步促進海馬依賴的空間學習與記憶功能的分子機制。

這一研究完善了學習和記憶在RNA層面的調控機制，為研究學習與記憶過程背后的詳細分子機制提供了新的方向，同時也促進了人們對于m6A修飾在體生物學功能的認識。