深圳子科生物報(bào)道：英國(guó)雜志《Nature》周刊是世界上早的性科技期刊，自從1869年創(chuàng)刊以來(lái)，始終如一地報(bào)道和評(píng)論科技領(lǐng)域里重要的突破。其辦刊宗旨是“將科學(xué)發(fā)現(xiàn)的重要結(jié)果介紹給公眾，讓公眾盡早知道*自然知識(shí)的每一分支中取得的所有進(jìn)展”。近期《Nature》下載論文多的十篇文章（2018年11月13日 ～ 2018年12月12日）：

Predictable and precise template-free CRISPR editing of pathogenic variants

自從CRISPR-CAS9出現(xiàn)以來(lái)，研究人員就知道這種基因編輯技術(shù)是很好的破壞者。準(zhǔn)確地說(shuō)，這些剪刀狀的工具可以被發(fā)送到基因組中任何位置，剪斷和破壞基因。但是，確切地說(shuō)，CRISPR-CAS9將落腳在哪里以及如何破壞基因這些都是猜測(cè)。

到現(xiàn)在為止。布列根和婦女醫(yī)院的調(diào)查人員與麻省理工學(xué)院博德研究所的同事合作，發(fā)現(xiàn)無(wú)模板的Cas9編輯是可預(yù)測(cè)的，他們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，可以高精度地預(yù)測(cè)插入和刪除。該團(tuán)隊(duì)由共同通訊作者Richard Sherwood博士，David Liu博士和 David Gifford博士領(lǐng)導(dǎo)，已經(jīng)證明，這種方法可用于編輯和修復(fù)與人類(lèi)細(xì)胞系中的三種疾病——Hermansky-Pudlak綜合征、MNKEs病和家族性高膽固醇血癥——相關(guān)的突變，其中超過(guò)一半的病例具有可預(yù)測(cè)的修復(fù)結(jié)果。這些進(jìn)步對(duì)研究和臨床應(yīng)用都有重要意義。該成果發(fā)表在Nature雜志上。（引起血液凝固缺乏和白化病的Hermansky Pudlak綜合征，在波多黎各地區(qū)較為常見(jiàn)，MNKEs病導(dǎo)致銅缺乏。）

“像許多項(xiàng)目一樣，這個(gè)結(jié)果令人困惑：我們想使用CRISPR-Cas9在基因組中的特定位點(diǎn)引起一組隨機(jī)突變，但是我們發(fā)現(xiàn)我們獲得的突變遠(yuǎn)非隨機(jī)，” Brigham遺傳學(xué)分部的主要研究者Sherwood說(shuō)。“結(jié)果是，你指導(dǎo)CRISPR-Cas9的基礎(chǔ)序列允許你以高度的度預(yù)測(cè)你可能得到哪些突變。”

“目前，大多數(shù)公司正在考慮CRISPR-Cas9的治療應(yīng)用，他們正在考慮你需要打破什么基因來(lái)治療疾病。我們的研究結(jié)果表明，我們有可能預(yù)測(cè)我們可以在哪里修復(fù)突變。” Sherwood說(shuō)，“我們不滿(mǎn)足于50%的基因突變——我們希望繼續(xù)改進(jìn)。現(xiàn)在我們知道CRISPR-Cas9編輯是可預(yù)測(cè)的，我們有一個(gè)參數(shù)來(lái)測(cè)量如何更地修復(fù)疾病突變。”無(wú)模板CRISPR-CAS9基因編輯！

Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy

來(lái)自英國(guó)癌癥研究中心Beatson研究所的Kevin Ryan教授希望能了解甘露糖如何能幫助治療癌癥？他指出，腫瘤比正常的健康組織使用更多的葡萄糖。但是僅通過(guò)飲食很難控制體內(nèi)葡萄糖的含量。在這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)甘露糖可以干擾葡萄糖，減少癌細(xì)胞使用葡萄糖的量（甘露糖與葡萄糖具有相同的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，會(huì)影響葡萄糖代謝）。

Ryan教授說(shuō)：“腫瘤需要大量的葡萄糖才能生長(zhǎng)，因此限制它們可以使用的量可以減緩癌癥的進(jìn)展。但問(wèn)題是正常組織也需要葡萄糖，所以我們不能將它從體內(nèi)*清除。

在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)利用甘露糖可以阻斷葡萄糖，減緩小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，但正常組織不受到影響。這是早期的研究，我們也希望能找到一種的平衡，未來(lái)可以利用甘露糖幫助癌癥患者增強(qiáng)化療，不損害他們的整體健康。”

為此，研究人員首先研究了如果用甘露糖加入飲用水，作為口服治療時(shí)，患有胰腺癌，肺癌或皮膚癌的小鼠會(huì)如何反應(yīng)。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)添加補(bǔ)充劑可顯著減緩腫瘤的生長(zhǎng)，并且不會(huì)引起任何明顯的副作用。

同時(shí)為了了解甘露糖如何影響癌癥治療，研究人員用cisplatin和doxorubicin治療小鼠，這是兩種廣泛使用的化療藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，甘露糖增強(qiáng)了化療的效果，減緩了腫瘤的生長(zhǎng)，縮小了腫瘤的大小，甚至延長(zhǎng)了一些小鼠的壽命。

此外，研究人員還分析了幾種其他癌癥類(lèi)型，包括白血病，卵巢癌和腸癌。研究人員在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)了癌細(xì)胞，然后用甘露糖處理它們，看它們的生長(zhǎng)是否受到影響。

結(jié)果顯示，一些細(xì)胞對(duì)治療反應(yīng)良好，而其他細(xì)胞則沒(méi)有。進(jìn)一步分析表明這是由于一種在細(xì)胞中分解甘露糖的酶的存在，因此這種酶也是治療有效性的良好指標(biāo)。

Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas

Distinct descending motor cortex pathways and their roles in movement

艾倫研究所的神經(jīng)科學(xué)家完成了一項(xiàng)迄今為止全面的大腦研究：他們將來(lái)自大腦皮質(zhì)，外層的保護(hù)層和大腦的認(rèn)知中心的細(xì)胞分成了133種不同的“細(xì)胞類(lèi)型”，這為理解大腦中細(xì)胞類(lèi)型的完整列表邁進(jìn)了重要的一步。

這一發(fā)現(xiàn)基于艾倫研究所15年的工作，揭示了許多罕見(jiàn)的腦細(xì)胞類(lèi)型，并為發(fā)現(xiàn)兩種罕見(jiàn)神經(jīng)元類(lèi)型的新功能奠定了基礎(chǔ)。

大腦是一個(gè)復(fù)雜且重要的器官，到目前為止，科學(xué)家們還很難理解哺乳動(dòng)物的大腦是如何做到的。他們甚至不知道它是由什么構(gòu)成的。

在其中一項(xiàng)新研究中，研究人員想出了一種方法，通過(guò)分析來(lái)自近24,000只小鼠的1億腦細(xì)胞的基因來(lái)描述這些成分，由此創(chuàng)建了133種細(xì)胞類(lèi)型的清單。研究人員表示，由于該研究從這么多細(xì)胞中捕獲了成千上萬(wàn)個(gè)基因的活動(dòng)，并且?guī)缀跬瓿闪艘曈X(jué)和運(yùn)動(dòng)區(qū)域的研究，因此其他區(qū)域可能會(huì)遵循類(lèi)似的組織規(guī)則。

“這是迄今為止對(duì)任何物種皮層的任何區(qū)域進(jìn)行的全面，深入的分析。我們現(xiàn)在可以說(shuō)我們了解其零件清單的分布規(guī)則，”文章作者，Hongkui Zeng博士說(shuō)，“掌握了所有這些數(shù)據(jù)后，我們就可以開(kāi)始學(xué)習(xí)大腦如何組織的基本原則，從而終了解它是如何運(yùn)作的。”

PtdIns4P on dispersed trans-Golgi network mediates NLRP3 inflammasome activation

德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的生物化學(xué)家陳志堅(jiān)博士（Zhijian James Chen）剛剛獲得了被稱(chēng)為“科學(xué)界奧斯卡”的科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize），這一獎(jiǎng)項(xiàng)是目前獎(jiǎng)金較高的科學(xué)獎(jiǎng)，因此，又被稱(chēng)為豪華版諾貝爾獎(jiǎng)。他榮獲的是“生命科學(xué)突破獎(jiǎng)”，獲獎(jiǎng)理由為通過(guò)發(fā)現(xiàn)DNA傳感酶cGAS，揭示了DNA如何從細(xì)胞內(nèi)部觸發(fā)免疫和自身免疫反應(yīng)。

一直以來(lái)，科學(xué)家們都想知道一種稱(chēng)為NLRP3的蛋白質(zhì)如何能夠促進(jìn)炎癥，應(yīng)對(duì)各種看似無(wú)關(guān)的刺激。

為此，陳志堅(jiān)博士分析了一種涉及NLRP3蛋白的免疫系統(tǒng)途徑，這種途徑不同于他之前研究的免疫途徑，前者有助于細(xì)胞組裝成炎癥體（inflammasome，生物通注）的多蛋白復(fù)合物。為了應(yīng)對(duì)包括從毒素到膽固醇晶體等過(guò)多的有害物質(zhì)，炎癥體會(huì)啟動(dòng)炎癥細(xì)胞死亡的途徑，這也被稱(chēng)為pyroptosis，即希臘語(yǔ)中的pyro火山。炎癥體還會(huì)增加機(jī)體產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)物質(zhì)，如白細(xì)胞介素，這些有助于機(jī)體的免疫反應(yīng)。

此外，NLRP3蛋白也是一組稱(chēng)為cryopyrin蛋白相關(guān)周期性綜合征（CAPS）的自身炎癥性疾病發(fā)生炎癥的基礎(chǔ)，這種疾病包括家族性寒冷性蕁麻疹（FCAS），痛風(fēng)和一種與阿爾茨海默病相關(guān)的腦細(xì)胞炎癥。

“這個(gè)領(lǐng)域一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題是NLRP3如何被許多不同的藥激活，這些藥物似乎沒(méi)有任何化學(xué)或結(jié)構(gòu)相似性，”陳博士說(shuō)，“這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)治療炎癥性疾病的NLRP3途徑的治療方法提供了新的途徑。”

m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1

來(lái)自上海科技大學(xué)生命學(xué)院，美國(guó)芝加哥大學(xué)，賓州大學(xué)等處的研究人員發(fā)表了題為“m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1”的文章，在RNA甲基化（m6A）調(diào)控學(xué)習(xí)與記憶能力的研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，揭示了m6A通過(guò)其識(shí)別蛋白YTHDF1調(diào)控小鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力的分子機(jī)制。

m6A是廣泛存在于哺乳動(dòng)物信使RNA（mRNA）上的一種甲基化修飾，它早發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)七十年代，但是直到2011年m6A去甲基化酶被鑒定出來(lái)以及m6A測(cè)序技術(shù)的興起，才使得人們意識(shí)到這一修飾可能同DNA甲基化一樣具有重要的調(diào)控作用并開(kāi)始研究它的生物學(xué)功能。m6A通過(guò)被其識(shí)別蛋白結(jié)合而決定mRNA的命運(yùn)并影響一系列的生物學(xué)過(guò)程。在各個(gè)組織器官中，大腦是m6A及其識(shí)別蛋白表達(dá)為豐富的器官之一，但至于m6A及其識(shí)別蛋白是如何參與大腦特定功能的調(diào)控，目前還不清楚。

為了探索m6A修飾對(duì)于大腦學(xué)習(xí)和記憶功能的調(diào)控機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建了m6A識(shí)別蛋白YTHDF1的敲除小鼠，并結(jié)合行為學(xué)表型分析、電生理記錄、局部基因敲降及過(guò)表達(dá)、m6A測(cè)序、RNA測(cè)序以及YTHDF1-CLIP測(cè)序等一系列技術(shù)進(jìn)行了深入研究，揭示了m6A通過(guò)其識(shí)別蛋白YTHDF1在響應(yīng)外界刺激的條件下促進(jìn)海馬腦區(qū)相關(guān)mRNA的翻譯，從而進(jìn)一步促進(jìn)海馬依賴(lài)的空間學(xué)習(xí)與記憶功能的分子機(jī)制。

這一研究完善了學(xué)習(xí)和記憶在RNA層面的調(diào)控機(jī)制，為研究學(xué)習(xí)與記憶過(guò)程背后的詳細(xì)分子機(jī)制提供了新的方向，同時(shí)也促進(jìn)了人們對(duì)于m6A修飾在體生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)。