胡顯文1** 陳惠鵬1 湯仲明2 馬清鈞1
（1. 軍事醫學*生物工程研究所，北京，100071； 2. 軍事醫學*生物工程研究所，北京，100850）

**通訊作者，電子信箱：hu.xianwen@
胡顯文：男，1969年10月出生，博士（中科院），副研究員，：；
摘要：本文按照相同表達系統表達的相同氨基酸序列的產品視為同種產品，而不同表達系統表達的相同氨基酸序列的產品視為不同產品的原則，歸納總結了美國、歐盟和中國已批準上市的生物技術藥物。美國FDA批準的以基因工程產品、抗體工程產品和細胞工程產品為主要代表的生物技術藥物共79種（18種為大腸桿菌表達，8種為酵母表達，53種為哺乳動物細胞培養生產），其中基因重組蛋白質藥物為64種。歐盟批準了49種基因重組酶、激素或細胞因子，11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在歐美60%-70%的產品由哺乳動物細胞表達。中國批準了27種生物技術藥物。比較了美國、歐盟和中國生物制藥的特點。
關鍵詞：生物制藥產業，生物技術藥物，比較

美國、歐盟和中國的藥管部門每年批準的藥物中有很大一部分是已上市藥物的新適應癥，有一部分是不同公司生產的相同產品，許多相同藥物重復計算，造成了統計上的很多混淆，使人誤認為現在已批準上市的生物技術藥物有幾百種，而實際上只有不到100種，即人們想象的生物技術藥物數量要遠高于實際的數量。本文按照以下原則合并歸納生物技術藥物，試圖全面、準確、科學地統計歐美和中國已批準上市的生物技術藥物，以期令人對生物制藥有一個詳盡準確的了解：
（1） 本文歸納的生物技術藥物是文獻[1]定義的狹義生物制藥產品，即基因工程產品、抗體工程產品或細胞工程產品，如用大腸桿菌、酵母或哺乳動物細胞表達的重組蛋白、用雜交瘤技術生產的治療性抗體、用細胞培養技術制備的組織工程產品等，但不包括用細胞培養方法生產的減毒或滅毒疫苗。
（2） 本文的生物技術藥物不包括從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質，如人血清白蛋白Albutein 、血源性*Alphanate （Factor VIII）、AlphaNine（Factor IX）、血源性CMV特異性免疫球蛋白CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白Nabi-HB、AVENTIS公司生產的鏈激酶Streptase®（非基因重組產物）等生物制品，也不包括FDA定義的New Biotech Drug中可引起細胞凋亡的物質，如三氧化砷注射液（Trisenox）、硝酸鎵注射液（Ganite）等無機鹽、Fuzeon等化學合成多肽，小分子有機物質Gleevec、Hepsera、Leustatin等。
（3） 由于目前只有一種反義寡核苷酸藥Vitravene，并且它是化學合成藥物，不在本文統計范疇。
（4） 用同一系統表達的蛋白質序列*一致的產品視為一種產品，如用E coli.表達的有8個品牌的生長激素產品BioTropin、GenoTropin、Humatrope、Norditropin、Nutropin Depot等，用CHO表達的2個品牌的EPO-?產品Epogen、Procrit等，統計時當作一種產品。
（5） 用不同細胞或細菌表達的同一產品視為不同產品，如生長激素，有的用E coli.表達如BioTropin，有的用小鼠C127細胞表達如Saizen；又如胰島素，有的用E coli.表達如Humulin，有的用Yeast表達如Novolin；再如*VIII，有用CHO表達的ReFacto，有用BHK表達的Helixate。
（6） 突變體視為不同產品，如胰島素突變體Humulog、Lantus、NovoLog等；又如EPO產品Epogen和EPO突變體產品 Aranesp。
（7） 劑型的改變、添加其他成分或化學修飾都視為一種產品。如Novo Nordisk公司生產的*、中效、長效、混合胰島素系列產品Novolin、Novolin L、Novolin N、Novolin R、Novolin 70/30等，都是劑型的改變以改變胰島素的生物吸收和藥代動力學。又如干擾素a2b 的產品為Intron A，而在Intron A中加入*就成為Rebetron，這兩種產品都視為干擾素a2b一種生物技術藥物；再如許多PEG修飾的藥物如PEG-Intron（PEG化干擾素a2b），都與未修飾的產品歸為一種產品。
本文所列的生物技術藥物，幾乎涵蓋了所有美國、歐盟和中國的批準上市的生物技術藥物，主要資料來源為美國食品藥品管理局（FDA，www.fda.gov）、美國制藥協會（）、美國生物技術產業協會（）、歐盟醫藥管理局（EMEA, www.emea.eu.int），以及每個生產廠商的及產品說明書，并且參考了文獻[2-5]。

1 美國FDA批準的生物技術藥物
表1為截止到2004年2月美國FDA批準的所有狹義的生物技術藥物。美國擁有zui發達的生物制藥產業，無論在生物技術藥物的研究、開發與生產，還是生物技術藥物的種類和數量，或是生物技術藥物的市場和臨床使用等方面，都遙遙于其他國家，用“美國的生物制藥就是生物制藥的全部”來形容并不過分，因為絕大多數生物技術藥物都是美國FDA批準上市后，而后再在其他國家獲準上市，只有極少部分生物技術藥物在其他國家獲準上市而在美國沒有上市，如歐盟批準的TNF-?、中國批準的EGF、p53基因重組*等，這些藥物并非美國沒有能力生產，相反它們都是美國zui先制備并行臨床試驗的，只是美國FDA對藥物的安全性和有效性評價極為嚴格，這些藥物或多或少存在某些問題而還未能通過FDA評審。美國生物技術藥物的總體概況有：
（1）大腸桿菌表達的基因重組生物技術藥物有18種，分別是甲狀旁腺激素（1-34）、利尿鈉肽、胰島素及其兩種突變體、生長激素、干擾素?、?和?，G-CSF、白介素-1Ra、白介素-2、白介素-11、rPA、白喉毒素-IL 2融合蛋白、OspA脂蛋白等。這些產品都是結構相對簡單、分子量較小的蛋白質，主要為細胞因子類藥物，并且FDA在2000年1月-2004年2月只批準了4種大腸桿菌表達的產品，并且都是多肽類、分子量為幾kD的產品，表明細胞因子類藥物的開發空間越來越小，而且E coli.表達系統的應用空間也極其有限。
（2）酵母表達的基因重組生物技術藥物有8種，分別是：尿酸水解酶rasburicase、胰高血糖素GlucaGen、GM-CSF、血小板衍生生長因子（rhPDGF-BB）、乙肝疫苗（小S）、胰島素Novolin及其突變體NovoLog、水蛭素等。由于酵母表達系統是一種真核表達系統，其表達的蛋白質可以正確折疊，表達的蛋白相對E coli.表達系統分子量較大、結構較復雜。不過，雖然酵母表達系統表達的蛋白有糖基化修飾，但是糖鏈結構和組成與天然糖蛋白相差甚遠，對于糖鏈極大影響生物活性的蛋白質如EPO、治療性抗體等，仍無法用酵母表達系統表達。
（3）哺乳動物細胞表達或生產的生物技術藥物有53種，其中激素類有5種，分別是人生長激素、促濾泡素-?、促濾泡素-?、人絨膜*、促甲狀腺素。酶有7種，分別是組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、*（urokinase）、粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶（laronidase）、葡糖腦苷脂酶（Imiglucerase）、半乳糖苷酶-?（Algasidase beta）、DNA酶（dornase alfa）、t-PA突變體TNK-tPA等。細胞因子有7種，分別是干擾素?-N3、干擾素?-n1、干擾素?-1a、EPO-?和EPO-?突變體Aranesp、骨形成蛋白2（rhBMP-2）和骨形成蛋白7（rhBMP-7）。*有5種，分別是*VIIa （NovoSeven、BHK表達）、*VIII （Helixate, BHK表達）, *VIII （Recombinate rAHF, CHO表達）、缺失B鏈的*VIII （ReFacto，CHO表達），以及*IX （BeneFix , CHO表達）。治療性抗體有17種，分別是Avastin、Bexxar、Campath、Erbitux、Herceptin、Humira、Mylotarg、Orthoclone OKT3、Raptiva、Remicade、ReoPro、Rituxan、Simulect、Synagis、Xolair、Zenapax和Zevalin。有5種體內診斷用抗體CEA-Scan、MyoScint、OncoScint、ProstaScint、Verluma。其他基因重組生物技術藥物還有兩種受體-Fc融合蛋白（Amevive、Enbrel）和活化蛋白C（Xigris）。組織工程產品有4種，其中三種是組織工程皮膚Apligraf、Dermagraft和OrCel，一種為組織工程軟骨Carticel[6-7]。
哺乳動物細胞已成為生物技術藥物zui重要的表達或生產系統，這種局面仍將持續并且其所占比例有逐年擴大趨勢。FDA在2000年以后批準的創新生物技術藥物，用酵母表達的有2種，用大腸桿菌表達的產品只有4種，而通過動物細胞培養生產的生物技術產品則有22種[2]，除了兩種組織工程產品外，其余都是蛋白類產品，這些蛋白都是分子量大、二硫鍵多、空間結構復雜的糖蛋白，只有使用CHO等哺乳動物細胞表達系統，這些蛋白的生產才成為可能。從2000年以后FDA批準的生物技術藥物來看，哺乳動物細胞表達系統更受到FDA和各大制藥公司的重視。而美國之所以在生物制藥領域遙遙，zui主要的原因就是其哺乳動物細胞表達和生產的產品是其生物制藥的主力軍，我國生物制藥與歐美國家的主要差距就是哺乳動物細胞表達的產品。
到2004年2月，美國FDA批準的生物技術藥物共79種，除去4種組織工程產品、3種治療性鼠源單抗、5種體內診斷用單抗成像劑、3種由動物細胞培養生產的非基因重組蛋白藥物（即*是人胎腎細胞培養產物、干擾素?-N3和干擾素?-n1是人白細胞和成淋巴細胞培養產物），美國FDA批準的基因重組蛋白質藥物為64種。如果將氨基酸序列相同的產品視為一種產品，即E coli.和Yeast表達胰島素、E coli.和哺乳動物細胞表達的生長因子、BHK細胞和CHO細胞表達的*VIII、E coli.和CHO細胞表達的干擾素-?等合并，那么，FDA批準的基因重組生物技術藥物只有60種，當然，由于蛋白質復性等限制，表達相同蛋白，哺乳動物細胞表達的產品比活性往往高于E coli.表達的產品，如干擾素-?，哺乳動物細胞CHO細胞表達的產品AVONEX®的比活為2.0?108IU/mg，而E coli.表達的產品Betaseron®的比活為3.2?107IU/mg。

表1 至2004年2月美國FDA批準的生物技術藥物
產品 商品名 公司 批
準時間 適應證
大腸桿菌表達得產品（produced by E coli.）
多肽（Polypeptides）:
Teriparatide，甲狀旁腺激素1-34 FORTEO Eli Lilly 2002.11 骨質疏松
Nesiritide，利尿鈉肽，hBNP Natrecor Scios 2001.8 充血性心力衰竭
激素（Hormones）:
human somatropin人生長激素
BioTropin
GenoTropin
Humatrope
Norditropin
Nutropin Depot
Nutropin AQ
Protropin
SOMAVERT（PEG化） Biotech General
Pharmacia
Eli Lilly
Novo Nordisk
Genentech
Genentech
Genentech
Nektar/ Pfizer 1995.5
1995.8
1996.8
1995.5
1999.12
1993.11
1985.10
2003.3 矮小癥

肢端肥大癥
human insulin，胰島素 Humulin Eli Lilly 1982.10 糖尿病
insulin lispro，胰島素突變體 Humalog
Humalog Mix75/25 Eli Lilly
Eli Lilly 1996.6
1996.6 糖尿病
糖尿病
insulin glargine，胰島素突變體 Lantus Aventis 2000.4 糖尿病
酶（Enzymes）:
Reteplase，t-PA突變體 Retavase Centocor 1996.10 急性心梗
細胞因子（Cytokines）:
rhG-CSF，粒細胞集落刺激因子 Neupogen
Neulasta （PEG化） Amgen
Amgen 1991.2
2002.1 白細胞減少
rh IL-1Ra，IL-1拮抗劑 Kineret Amgen 2001.11 類風濕關節炎
Interleukin eleven, IL-11 Neumega Wyeth 1997.11 血小板減少
Interleukin two, IL-2 Proleukin Chiron 1992.5 腎瘤、黑色素瘤
interferon alfacon-1 Infergen InterMune/ Amgen 1997.10 丙肝
interferon ?-2a，干擾素?-2a Roferon-A
Pegasys （PEG化） Hoffmann-La Roche
Roche/Nektar 1986.6
2002.10 乙肝、丙肝、白血病、Kaposi's肉瘤等
Interferon ?-2b，干擾素?-2b Intron A
PEG-Intron （PEG化）

Rebetron（聯合*） Schering-Plough
Enzon /Schering-Plough
Schering-Plough 1986.6
2001.8

1998.6 乙肝、丙肝、非甲非乙型肝炎、白血病、Kaposi's肉瘤等
Interferon ?-1b，干擾素?-1b Betaseron Berlex /Chiron 1993.8 多發性硬皮病
interferon ?-1b，干擾素?-1b Actimmune InterMune 1990.12 慢性肉芽腫病；重度惡性骨骼石化癥
疫苗（Vaccine）:
OspA lipoprotein，OspA脂蛋白 LYMErix GlaxoSmithKline 1998.12 預防萊姆病
其他:
denileukin diftitox,
白喉毒素-IL 2融合蛋白 Ontak Ligand Pharmaceuticals 1999.2 T細胞淋巴瘤
酵母表達的產品（Produced by Yeast）
多肽（Polypeptides）:
Glucagon
（胰高血糖素） GlucaGen Novo Nordisk 1998.6
低血糖癥
激素（Hormones）:
human insulin，胰島素 Novolin
Novolin L
Novolin N
Novolin R
Novolin 70/30
Velosulin Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk 1982.10
1991.6
1991.7
1991.6
1991.6
1999.7 糖尿病
insulin aspart，胰島素突變體 NovoLog Novo Nordisk 2000.5 糖尿病
酶（Enzymes）:
Rasburicase，尿酸降解酶 Elitek Sanofi-Synthelabo 2002.7 血漿尿酸癥
細胞因子（Cytokines）:
rhGM-SCF Leukine
（sargarmostim） Berlex Laboratories 1991.3 自體骨髓移植；急性髓性白血病*引起的白細胞中毒
rhPDGF-BB，
血小板衍生生長因子 Regranex Gel
（gel becaplermin） Chiron 1997.12 糖尿病足潰瘍
疫苗（Vaccine）:
hepatitis B vaccine，乙肝疫苗 Engerix-B
Recombivax-HB GlaxoSmithKline
Merck 1989.9
1986.7 預防乙肝
其他:
Lepirudin，水蛭素 Refludan Berlex Laboratories 1998.3 抗凝
哺乳動物細胞表達的產品（括號中為宿主細胞）
激素（Hormones）:
human somatropin，人生長激素 Saizen （Mouse C127）
Zorbtive（Mouse C127） Serono S.A.
Serono S.A. 1996.101996.8 矮小癥
follitropin beta，促濾泡素-? Follistim （CHO） Akzo Nobel 1997.9 不孕癥
follitropin alfa，促濾泡素-? Gonal-F（CHO） Serono S.A. 1998.9 不孕癥
human chorionic gonadotropin，
人絨膜* Ovidrel Serono S.A. 2000.9 不孕癥
thyrotropin alfa，促甲狀腺素 Thyrogen （CHO） Genzyme 1998.12 血清甲狀腺球蛋白測試
酶（Enzymes）:
alteplase, tPA Activase （CHO） Genentech 1987.11 急性心梗；肺栓塞，急性腦中風
urokinase，* Abbokinase（胎腎細胞培養） Abbott 2002.10 肺栓塞
Laronidase，粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶 Aldurazyme （CHO） Genzyme 2003.4 粘多糖貯積病
Imiglucerase，葡糖腦苷脂酶 Cerezyme （CHO） Genzyme 1994.5 Gaucher's病
Algasidase beta，半乳糖苷酶-? Fabrazyme （CHO） Genzyme 2003.4 Fabry's病
dornase alfa，DNA酶 Pulmozyme （CHO） Genentech 1993.12 囊性纖維化
Tenecteplase，t-PA突變體 TNKase （CHO） Genentech 2000.6 急性心梗
*（Blood clotting factors）:
coagulation factor VIIa NovoSeven （BHK） Novo Nordisk 1999.3 血友病 A 或 B
coagulation factor IX BeneFix （CHO） Wyeth 1997.2 血友病B
antihemophilic factor VIII Bioclate Aventis Behring 1993.12 血友病A
antihemophilic factor VIII Helixate （BHK）
Kogenate FS （BHK） Aventis Behring
Bayer 1994.2
1989.9 血友病A
antihemophilic factor VIII Recombinate rAHF （CHO） Baxter Healthcare 1992.2 血友病A
Factor VIII（無B鏈） ReFacto （CHO） Wyeth 2000.3 血友病A
細胞因子（Cytokines）:
interferon ?-N3，干擾素?-N3 Alferon（人白細胞培養誘導） Interferon Sciences 1989.10 生殖器皰疹
interferon ?-n1，干擾素?-n1 Wellferon （人成淋巴細胞培養與誘導） GlaxoSmithKline 1999.3 丙肝
Interferon ?-1a，干擾素?-1a Avonex （CHO）
Rebif （CHO） Biogen/ Idec
Serono S.A./ Pfizer 1996.5
2002.3 多發性硬皮病
darbepoetin alfa，EPO突變體 Aranesp （CHO） Amgen 2001.9 腎性貧血
epoietin alfa，EPO
促紅細胞生成素 Epogen （CHO）
Procrit Amgen
Ortho Biotech 1989.6
1990.12 腎性貧血
rh Bone morphogenetic protein-2, rhBMP-2 INFUSE Bone Graft /LT-CAGE （CHO） Wyeth and Medtronic Sofamor Danek 2002.7 脊骨退行性病變的脊骨融合
rh Osteogenic protein 1, BMP-7 Osigraft（CHO） Stryker 2001.8 脛骨骨折
治療性抗體（Therapeutical Monoclonal Antibodies）:
Bevacizumab （anti-EGFR） Avastin （人源化，CHO） Genentech 2004.2 轉移性結腸癌或直腸癌
I-131 Tositumomab （Anti-CD20） Bexxar （鼠源，雜交瘤） Corixa Corp. and GlaxoSmithKline 2003.6 non-Hodgkin's淋巴瘤
Alemtuzumab （anti-CD52） Campath （人源化，CHO） Ilex Oncology/ Millennium Pharmaceuticals/ Berlex Laboratories 2001.5 B-細胞慢性淋巴細胞白血病
Cetuximab （anti-EGFR） Erbitux （嵌合，鼠骨髓瘤） ImClone/ BMS 2004.2 轉移性結腸癌或直腸癌
Trastuzumab （antiHER-2） Herceptin （人源化，CHO） Genentech 1998.9 轉移性乳腺癌
Adalimumab （anti-TNF?） Humira （人源） CAT/ Abbott 2002.12 重度類風濕關節炎
Gemtuzumab ozogamicin （Anti-CD33） Mylotarg （人源化，NS0） Celltech / Wyeth 2000.5 CD33+急性髓性白血病
Muromomab-CD3 （anti-CD3） Orthoclone OKT3（鼠源，雜交瘤） Ortho Biotech 1986.6 腎移植急性排斥
Efalizumab （anti-CD11a） Raptiva （人源化，CHO） Xoma/ Genentech 2003.10 慢性中重度銀屑病
Infliximab（anti-TNF?）） Remicade（嵌合，NS0） Centocor 1998.8 Crohn's病；類風濕關節炎
Abciximab（Anti-GPIIb/IIIa） ReoPro（嵌合，NS0） Centocor 1994.12 抗凝
Rituximab （Anti-CD20） Rituxan （嵌合，CHO） IDEC/ Genentech 1997.11 CD20+ B細胞non-Hodgkin's淋巴瘤
Basiliximab （Anti-CD25） Simulect （嵌合，鼠骨髓瘤） Novartis 1998.5 腎移植急性排斥
Palivizumab
（Anti-F protein of RSV） Synagis （人源化，NS0） MedImmune 1998.6 防治小兒下呼吸道合胞病毒感染
Omalizumab （Anti-IgE） Xolair （人源化，CHO） Genentech/ Tanox/ Novartis 2003.6 中重度持續性哮喘
Daclizumab （Anti-CD25） Zenapax （人源化，CHO） Hoffmann-La Roche 1997.12 腎移植急性排斥
Ibritumomab tiuxetan （Anti-CD20） Zevalin （鼠源，雜交瘤） IDEC 2002.2 B細胞non-Hodgkin's淋巴瘤
體內診斷用鼠源單抗成像劑（Imaging agents of murine monoclonal antibodies）
Technetium-99 acritumomab,
Anti-CEA CEA-Scan Immunomedics 1996.6 轉移性直腸結腸癌成像
Indium-111 Imciromab pentetate,
Anti-human cardiac myosin MyoScint
not on market Centocor 1996.5 心肌梗死成像
Technetium-99 Nofetumomab,
Anti-carcinoma-associated antigen Verluma
not on market Boehringer Ingelheim/NeoRx 1996.8 小細胞肺癌成像
Indium-111 Capromab pendetide, Anti-PSMA, a tumor surface antigen ProstaScint
Cytogen 1996.10 前列腺癌成像
Indium-111 satumomab pendetide, Anti-TAG-72, a tumor-associated glycoprotein OncoScint CR/OV
not on market Cytogen 1992.12 結腸直腸、卵巢癌成像
cell/tissue therapy （tissue engineering products）:
Living human skin substitute，組織工程皮膚 Apligraf Organogenesis/ Novartis 1998.5 脛靜脈潰瘍；糖尿病足部潰瘍
autologous cultured chondrocytes，組織工程軟骨 Carticel Genzyme 1997.8 重建受損膝蓋關節軟骨
human dermal substitute，正在工程皮膚 Dermagraft Advanced Tissue Sciences Inc./Smith & Nephew plc 2001.9 糖尿病足部潰瘍
composite cultured skin，組織工程皮膚 OrCel Ortec International 2001.2 燒傷
Others:
Alefacept，LFA3-Fc融合蛋白 Amevive （CHO） Biogen/Idec 2003.1 中重度銀屑病
Etanercept，TNFR-Fc融合蛋白 ENBREL （CHO） Amgen/Wyeth 1998.11 中重度類風濕關節炎；銀屑病
Drotrecogin alfa，活化蛋白C Xigris （CHO） Eli Lilly 2001.11 膿毒癥

2 歐盟批準的生物技術藥物
生物技術藥物的*基本代表了某個地區生物制藥發展的水平。2002年IMS的統計數據，以美國為主的北美生物制藥的銷售額占份額的58%，歐盟的生物制藥的水平僅次于美國，銷售額占份額的22%，日本排第三，但只有9%的*，而所有其他國家的生物制藥產業的銷售額總和也不過占11%的*[4]。因此，即便是歐盟，生物制藥的水平與美國相比仍有相當差距。表2為截止到2003年底歐盟EMEA批準的所有基因重組的生物技術藥物。歐盟批準了49種基因重組蛋白質藥物、11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在這些藥物中，大部分是美國FDA首先批準再在歐盟獲得批準的，因此基本上與美國FDA批準的生物技術藥物雷同。從表2還可看出，在生物制藥的發展初期，相同的藥物如胰島素、EPO、tPA、G-CSF、干擾素、生長激素等EMEA批準的時間比FDA晚5-6年時間，但在1990年代后期，同一產品批準上市時間歐盟只比美國相差1年左右，而zui近兩年批準的治療性抗體藥物Alemtuzumab（Campath®）、Adalimumab（Humira®）、Cetuximab（Erbitux®）等，二者基本是同步的，表明歐盟的生物制藥正在快速成長。
除了與FDA批準的相同的生物技術藥物外，歐盟也批準了幾種還未在美國獲準上市的藥物（表2中帶*者），不過這些藥物并沒有特別之處，許多只是相同蛋白的不同亞型，如美國只批準了EPO-?，而歐盟除EPO-?外，還批準了EPO-? 和EPO-?；又如FDA只批準了Algasidase-?治療Fabry’s病，而歐盟同時批準了Algasidase-?和?。有些藥物是用不同表達系統表達的相同蛋白，如歐盟批準了用CHO表達的糖基化G-CSF和用E coli.表達的G-CSF。有些是美國仍處于臨床試驗階段的藥物，如乙肝大S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美國已進入III期臨床，乙肝大S疫苗對于我國這樣一個乙型肝炎大國來講應有重大意義，但由于它是CHO細胞表達的產物，國內很多研究者將會望而卻步。

表2 截止至2003年底歐盟批準的基因重組生物技術藥物
藥物 適應證 公司 批
準時間 表達
系統
基因重組治療性蛋白：
Insulin，胰島素 糖尿病 Lilly Industries
Novo Nordisk
Hoechst 12/1987 E coli.
Yeast
Interleukin-2，白介素-2 （IL-2） 腎瘤、黑色素瘤 Chiron 12/1989 E coli.
Somatotropin，人生長激素 矮小癥 Lilly
Pharmacia
Serono Pharma
Novo Nordisk 02/1991 E coli.
C127細胞
Glucagon，胰高血糖素 低血糖癥 Novo Nordisk 03/1992 Yeast
Erythropoietin ?，促紅細胞生成素-? （EPO-?） 腎性貧血 Boehringer Mannheim 05/1992 CHO
Interferon ?-1b，干擾素 ?-1b 慢性肉芽腫病 Boehringer Ingelheim 06/1992 E coli.
Interferon ?-2b，干擾素 ?-2b 白血病、腫瘤、皰疹 Essex Pharma 03/1993 E coli.
Erythropoietin ?，促紅細胞生成素-? （EPO-?） 腎性貧血 Janssen-Cilag 04/1993 CHO
GM-CSF（Molgramostim） 白細胞減少 Essex Pharma 04/1993 Yeast
Interferon ?-2a，干擾素 ?-2a 白血病、腫瘤、皰疹 Hoffmann-La Roche
kohl pharma 04/1993 E coli.
Factor VIII，*VIII 血友病A Bayer
Baxter Deutschl
Armour Pharma 07/1993 BHK
CHO
G-CSF（glycosylated），糖基化G-CSF* 白細胞減少 Rhône-Poulenc
Rorer GmbH
Chugai 10/1993 CHO
tissue plasminogen activator，組織型纖溶酶原激活劑 （t-PA） 急性心肌梗死 Dr. Karl Thomae 04/1994 CHO
Glucocerebrosidase，葡糖腦苷脂酶 Gaucher's病 Genzyme B.V. 06/1994 CHO
G-CSF，粒細胞集落刺激因子 白細胞減少 Hoffmann-La Roche
kohl pharma 08/1994 E coli.
human DNAse，DNA酶 囊性纖維化 Hoffmann-La Roche 09/1994 CHO
Follitropin alpha，促濾泡素 不孕癥 Sero0/1995 CHO
Interferon ?-1b，干擾素?-1b 多發性硬皮癥 Schering AG 11/1195 E coli.
Factor VII，*VII 血友病A和B Novo Nordisk 02/1996 BHK
Insulin, Lispro，胰島素突變體（*） 糖尿病 Lilly 05/1996 E coli.
Follitropin-?，促濾泡素-? 不孕癥 Organon 10/1996 CHO
Reteplase，t-PA突變體（r-PA） 急性心肌梗死 Boehringer Mannheim 11/1996 E coli.
Factor IX，*IX 血友病B Genetics Institute 08/1997 BHK
Interferon beta-1a，干擾素?-1a 多發性硬皮病 Biogen France S.A.
Ares-Serono 03/1997 CHO
Hirudine，水蛭素 抗凝 Behringwerke 03/1997 Yeast
Desirudine，水蛭素突變體* 抗凝 Ciba Europharm 03/1997 Yeast
Calcitonin，降血鈣素* 骨質疏松；Paget’s病；高鈣血癥 Unigene UK 01/1999
Interferon alfacon-1，超級?干擾素 丙肝 Yamanouchi 02/1999 E coli.
rhPDGF，血小板衍生生長因子 糖尿病潰瘍 Janssen-Cilag 03/1999 Yeast
TNF?-1a，腫瘤壞死因子?-1a* 腫瘤手術后的輔助治療 Boehringer Ingelheim 04/1999 E coli.
Moroctocog ?，*VIII（無B鏈） 血友病 Genetics Institute 04/1999 CHO
Thyrotropin alfa （TSH），促甲狀腺素 甲狀腺掃描檢查 Genzyme 07/1999 CHO
Insulin aspart，胰島素突變體（*） 糖尿病 Novo Nordisk 09/1999 Yeast
Peginterferon ?-2b，PEG化干擾素?-2b 丙肝 Schering-Plough 05/2000 E coli.
Insulin glargin，胰島素突變體（長效） 糖尿病 HMR Deutschland /Aventis S.A. 06/2000 E coli.
Etanercept，TNF?R-Fc融合蛋白 類風濕關節炎 Wyeth-Lederle 02/2000 CHO
Rasburicase，尿酸水解酶 腫瘤誘發的高尿酸癥 Sanofi S.A. 02/2001 Yeast
Tenecteplase，t-PA突變體（TNK-tPA） 急性心肌梗死 Boehringer Ingelheim 02/2001 CHO
Choriogonadotropin ?，絨膜*（hCG） 不孕癥 Ares Serono 02/2001 CHO
Lutropin ?，促濾泡素突變體* 不孕癥 Ares Serono 02/2001 CHO
Darbepoetin ?，EPO突變體 腎性貧血 Amgen Europe 06/2001 CHO
Agalsidase-?，半乳糖苷酶-?* （?-galactosidase） Fabry’s病 TKT Europe 08/2001 CHO
Agalsidase-?，半乳糖苷酶-? （?-galactosidase） Fabry’s病 Genzyme 08/2001 CHO
Anakinra（IL-1Ra），IL-1受體拮抗劑 類風濕關節炎 Amgen GmbH 03/2002 E coli.
Dynepo，EPO-?* 腎性貧血 Aventis S.A. 02/2002 CHO
Pegfilgrastim，PEG化G-CSF 白細胞減少 Amgen Europe 08/2002 E coli.
Drotrecogin ?，活化蛋白C 嚴重膿毒癥 Eli Lilly 08/2002 CHO
Dibotermin ?，骨形成蛋白（BMP） 脛骨骨折 Genetics Institute 09/2002 CHO
Aldurazyme，粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶（Laronidase） 粘多糖貯積病 Genzyme 06/2003 CHO
重組治療性抗體：
Abciximab（ReoPro®） 抗血小板凝聚 Centocor 05/1995 NS0
Votumumab（Humaspect®）* 結腸癌體內檢測 Organon Teknika 11/1996 動物
細胞
Rituximab（Mabthera®） non-Hodgkin's淋巴瘤 Roche 1998 CHO
Basiliximab（Simulect®） 腎移植急性排斥 Novartis 10/1998 鼠骨
髓瘤
Daclizumab（Zenapax®） 腎移植急性排斥 Roche 02/1999 CHO
Palivizumab （Synagis®） 呼吸道合胞病毒感染 Abbott 05/1999 NS0
Infliximab（Remicade®） Crohn病；類風濕關節炎 Centocor 08/1999 NS0
Trastuzumab（Herceptin®） 轉移性乳腺癌 Roche 09/2000 CHO
Alemtuzumab（Campath®） 慢性淋巴細胞白血病 Millenium/Ilex 03/2001 CHO
Adalimumab（Humira®） 重度類風濕關節炎 Abbott 03/2003 動物
細胞
Cetuximab（Erbitux®） 轉移性結腸癌或直腸癌 ImClone/Merck 02/2004 鼠骨
髓瘤
基因重組疫苗：
hepatitis-B antigen，乙肝小S疫苗 預防乙肝感染 SmithKline 09/1989 Yeast
Triacelluvax®，three recombinant B. pertussis toxins* 預防破傷風、白喉、百日咳 Chiron S. p. A. 01/1999
乙肝大S抗原 （pre-S1, pre-S2, S）* 預防乙肝感染 Medeva Pharma 03/00 CHO
glycosylated recombinant diphteria toxin CRM197*，糖基化重組白喉毒素 預防肺炎球菌感染 Wyeth-Lederle 02/2001
Lyme disease vaccine，萊姆病疫苗 預防萊姆病 Wyeth-Lederle 02/2001 E coli.
* 帶*者為獲得EMEA批準而還未獲得FDA批準的生物技術藥物

3 中國批準的生物技術藥物
中國的生物制藥經過近20年的發展，取得了一些成績，但是與歐美相比，差距不是縮小了，而是落得更大。表3是我國SFDA批準上市的所有生物技術藥物（參考文獻[10]，有補充和修改），它反映了我國生物制藥的現狀；而表4是截止至2004年5月所有在中檢所完成或正在進行的生物技術藥物[9]，它不僅反映了我國生物制藥的現狀，更反映了我國生物制藥的未來，因為所有進行臨床前試驗、臨床試驗和生產的生物技術藥物都必須先通過中檢所的質量控制和檢定，即表4就是我國生物制藥的全部。
從表3和表4看我國生物制藥的現狀和未來，有以下特點（其中不少特點是非常令人憂慮的）：
3.1 大腸桿菌表達的產品占統治地位
歐美國家哺乳動物細胞表達的產品種類占60%-70%[8]，*占65%-70%以上[1]，并且這個比例還有迅速擴大的趨勢，2003年6月-2004年6月銷售額zui高的10個生物技術藥物中，哺乳動物細胞表達的產品占8個，并且年銷售額超過20億美元的前6位的生物技術藥物全部是哺乳動物細胞表達的產品[1]。而我國已批準上市的生物技術藥物中只有EPO、CHO表達的乙肝疫苗、p53重組*等為哺乳動物細胞表達的產品，而且在代表我國生物制藥未來的表4中也很難找到用哺乳動物細胞表達的產品，只有*原、*（但還處于臨床前研究）和幾家進口的產品如重組人促濾泡激素、重組人*、重組*為CHO表達的產品，與歐美的以CHO細胞為代表的哺乳動物細胞表達產品占優勢形成了鮮明對比，中國的生物制藥的未來不容樂觀。
3.2 同一產品生產廠家多、生產規模小，低水平重復建設浪費了大量寶貴資源。
由于大腸桿菌的發酵技術以及產物的純化技術都是相對簡單的生物制藥生產技術，容易掌握，而這些產品的基因及蛋白序列都沒有保護（生產工藝的幾乎對產品的開發沒有任何限制作用），因此大腸桿菌表達的干擾素、白介素、G-CSF、腫瘤壞死因子等生長因子在國內都是十幾家甚至幾十家生產商，而生產規模均在十幾克甚至幾克/年水平即實驗室規模，鮮有超過100g重組蛋白/年這種只能稱為中試規模生產能力的生產商。這種局面不僅浪費了大量的人力財力，導致許多涉足“鉆石產業”的生物制藥企業不僅沒有得到鉆石，只能勉強維持甚至入不敷出，而且使得我國有限的資源不能分配到真正有發展前途、代表生物制藥主流的以哺乳動物細胞表達的產品的研究、開發與生產上。
3.3 動物細胞大規模培養技術的高門檻嚴重阻礙了我國生物制藥產業的發展
由于動物細胞培養技術的復雜性，盡管EPO和乙肝疫苗的使用劑量只有微克級水平，但是我國批準上市的僅有的CHO細胞表達的兩種產品EPO和乙肝疫苗的生產還處于非常原始和初級的狀態，許多廠家甚至還是用轉瓶培養生產，可以說雖有20幾家EPO生產商，但無一家年生產能力達到20-30g/年（按EPOzui低售價60元/支計算，年產值5千萬-1億元）這種實驗室規模的產量。如果微克級劑量藥物的開發還困難重重，那么劑量在克級/人的抗體類藥物則在中國幾乎不可能生產。
而CHO表達的乙肝疫苗雖然早在1989年便獲得新藥證書，而且國家和企業也投入了巨資使其產業化，但是動物細胞大規模培養技術仍未很好解決，市場上至今仍難以看到基因重組乙肝疫苗（CHO）產品。事實上，CHO表達的乙肝疫苗產業化并非難事，如果能達到年產100g中試生產規模，便可以實現年產2千萬支疫苗（5?g/支，酵母表達的乙肝疫苗市場售價為9元/支），產值接近2億/年。要達到年產100g生產規模，若采用歐美發達國家常采用的批式培養模式及其相關技術，那么一般需要1000L左右規模的反應器，因為2002年動物細胞培養用的反應器總規模為500000升（不包括幾百升以下的中試規模反應器），而所有哺乳動物細胞培養生產的重組蛋白藥物小于200kg，生產成本則

在6000-10000美元/g重組蛋白藥物（視細胞的表達水平而定）。以tPA生產為例，其CHO工程細胞表達水平為50?g/（106cells?d）[11]，要達到10kg tPA/年的規模，需要6個7000L反應器[12]，加上幾級種子罐，總反應器規模超過50000L，即反應器生產能力為1kg重組蛋白/5000L反應器/年，加上我國基因重組技術水平所限，得到的工程細胞的表達水平一般比國外低幾倍，只有幾-十幾?g/（106cells?d），因此如果全盤照抄并且要全面熟練掌握國外極為昂貴和復雜的大規模動物細胞培養技術，要達到100g/年規模，反應器總規模起碼需要1000L以上，由于我國構建的工程細胞系的表達水平較美國低5-10倍，生產成本則可能達到60000美元/g重組蛋白藥物，這種生產成本連美國都無力承擔，如果照搬國外的動物細胞大規模培養技術，在中國發展以哺乳動物細胞表達為主流和趨勢的生物制藥產業是極不現實也是沒有前途的。
但是，我國的動物細胞培養技術并非一無是處。我們研究開發的用CHO細胞表達的*原（pro-UK）是與tPA相類似的用于治療急性心肌梗死的產品，現在已進入III期臨床試驗，使用劑量為50mg/人。在已完成的300多例II/III期臨床試驗中，TIMI II/III級開通率達到75%-80%，其中TIMI III級開通率超過55%，而副作用很小，是一種很理想的溶栓藥物。我們的CHO工程細胞系的表達水平只有5?g pro-UK /（106cells?d），與tPA相差10倍，對于50mg級/人使用劑量的產品，在國外這種表達水平的工程細胞系一般是沒有開發價值的，因為按照目前上所謂和zui通行的動物細胞大規模培養技術，用表達水平為5?g/（106cells?d）的細胞系生產10kg/年產品需要反應器的規模是500000升，即現在動物細胞反應器的總和。但是，早在1998年，我們研制的細胞大規模高密度培養技術便成功地利用工作體積為20L的反應器，在連續90天高密度培養中，獲得含130g以上的pro-UK上清2000L，純化獲得合格產品80g以上[13，14]，即采用這種培養技術，20L反應器的年生產能力可以達到200g pro-UK。若我們的工程細胞系的表達水平象國外tPA一樣達到50?g/（106cells?d），那么200L反應器的生產能力就可以達到10-20kg，即反應器的生產效率比國外t-PA采用的批式培養高幾百倍，這么高的反應器生產效率至今國內外都沒有別的報道。如果這種培養技術用于乙肝疫苗（CHO）生產，其產業化指日可待。
3.4 歐美出現拮抗作用為主的新生物技術藥物，而我國生物制藥仍是以細胞因子等激動劑為主
天然IL-1拮抗劑、單抗中和作用類、受體類TNFαRII:Fc，抑制HIV-1與CD4+細胞融合的融合蛋白Pro-542等以拮抗作用，在臨床治療中表現出副作用小、療效好等突出特點。而以細胞因子為代表的激動劑，可開發的空間已極為有限，相反中和某些細胞因子的拮抗劑卻成為歐美國家新藥研發的熱點。例如，美國FDA至今還未批準TNF-?上市[19]，但是批準了3種中和TNF-?的抗體和融合蛋白，分別是嵌合抗體Remicade、受體-Fc融合蛋白Enbre和l人源抗體Humira，前兩種產品的年銷售額均超過20億美元，而Humira也有望在1-2年內超過10億美元，還有多種TNF-?拮抗劑處于臨床試驗中[15]。又如，在美國沒有批準EGF進行臨床試驗[19]，但是拮抗EGF的兩種受體EGFR I和EGFR II的抗體Erbitux和Herceptin都已獲準上市[16-17]，它們在治療轉移性結腸癌或直腸癌和轉移性乳腺癌中有突出表現。
在中國由于構建基因工程哺乳動物細胞的生物技術上游技術和動物細胞大規模培養等下游技術的落后，拮抗劑類藥物的研究開發非常有限，而以大腸桿菌表達的細胞因子類產品卻如火如荼（見表4），這種過多重復研發低分子量、結構簡單的蛋白藥物，而基本放棄高分子量、結構復雜的蛋白質的表達和生產的做法，嚴重背離了生物制藥發展的主流，將對我國生物制藥的未來帶來嚴重危害。
3.5 仿制能力顯著不足，更遑論創新能力。
不少人認為，我國生物制藥的落后主要是沒有知識產權，這種說法是不全面的。事實上，許多生物技術藥物的基因和蛋白質序列是沒有的，而其生產工藝的對產品的開發限制非常有限，正如國外相同蛋白質序列的生長激素的生產商不下十家，但相互之間并沒侵權。退一步講，即便有保護，但2000年后許多生物技術藥物的已過期或即將過期[4, 18]，如EPO、tPA、胰島素、生長激素、干擾素-?、?、G-CSF、Cerezyme、Synagis等等，問題甚至成了我國生物制藥發展滯后的漂亮借口。
如果分析我國*的生物技術藥物，就能感到浮躁情緒濃重，甚至在許多學術論文中的宣傳嚴重背離了科學精神。帶*為我國不同于FDA和EMEA的產品，這些產品中極少有創新價值的產品，有的是在歐美進入臨床又被終止的，如EGF、bFGF，由于有致瘤傾向，FDA和EMEA都未批準上市，相反用于燒傷或潰瘍治療的rhPDGF則在歐美獲準上市，而角化細胞生長因子（KGF）則處于III期臨床試驗中[19]，而這兩種相對較難開發的產品在我國還未批準上市。而某種產品的突變體如IL-2突變體，并不象胰島素、EPO、tPA突變體那樣對產品性能產生質的影響[6]，而只是消除半*對產品折疊和復性的影響。毫無疑問，目前的溶栓藥物仍是t-PA及其突變體，鏈激酶（SK）和葡激酶（SAK）是兩種細菌性蛋白，使用時有引發強烈過敏反應的可能，只是價格便宜、容易生產而在中國等經濟相對落后的國家和地區有部分市場。在美國，這兩種產品都是天然提取產品，如制藥公司之一的AVENTIS生產的鏈激酶產品STREPTASE，由于市場原因，還沒有基因重組的SK或SAK產品進入臨床試驗（見美國制藥協會發布的2002年度所有在研的生物技術藥物的年度報告）[19]，因為即便在中國SK的市場也非常小，進口t-PA仍是心梗病人的，更何況是經濟發達的歐美國家。美國腫瘤研究所（National Cancer Institute）研制的p53重組*用于治療膠質瘤、肺癌等在2002年還處于I期臨床試驗[19]，并且因為嚴重的毒副作用等安全問題歐美等發達國家還一度終止了所有的基因治療臨床試驗，直到2004年7月才恢復[20]，因此在還沒有解決基因輸送準確定位問題之前，基因治療在歐美的發展前景都很不明朗。中國生物技術藥物中只有痢疾疫苗、霍亂疫苗等產品還可圈可點，這兩種產品歐美還處于臨床試驗之中。不過，歐美發達國家疫苗開發的重點一般集中在病毒性疫苗領域，細菌性疫苗主要集中在鼠疫、炭疽或傷寒等可制造生物恐怖的領域。
3.6 國外基因重組治療性抗體發展zui迅速，而我國仍停留在鼠源單抗層面
基因重組治療性抗體（包括受體-Fc融合蛋白等抗體樣分子）是生物制藥領域發展zui迅猛、銷售額zui高、產品種類zui多的一類產品[21-23]，是拉動生物制藥產業快速增長的主要力量。國外批準的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合、人源化或人源抗體，只有1986年批準的OK-T3、以及2002年批準的anti-CD20兩種交聯放射性核素的治療性單抗為鼠源抗體。由于鼠源抗體具有很強抗原性，其Fc段無法激發機體的補體激活的細胞毒效應（CDC）和抗體依賴性細胞毒效應（ADCC），在臨床治療中效果很差，曾一度使治療性抗體的開發陷入低潮[24]。只有在出現鼠源抗體人源化技術之后，治療性抗體的研究與開發才進入飛速發展期。目前有有7種抗體類產品位列銷售額前50位的生物技術藥物行列中，其中有四種進入了*位[6]，Remicade、Enbrel、Rituxan年銷售額都超過20億美元。目前抗體類藥物的銷售額已占整個生物技術藥物市場的1/5，而到2008年，抗體類藥物的年銷售額將達到200億美元，占生物技術藥物市場的1/3。
盡管抗體藥物的發展如火如荼，但我國抗體藥物的研發卻舉步維艱，至今還沒有一個人源化（基因工程）抗體藥物上市，其根本原因在于我國基因重組治療性抗體上游構建技術的嚴重落后，以及大量生產抗體的動物細胞大規模培養技術仍處于實驗室制備技術層面，即大量的鼠源單抗還是通過小鼠腹水這種難以控制質量的方法生產。
總之，我國目前生物制藥的發展嚴重偏離了生物制藥的發展方向，給人一種拾遺補缺的感覺，并沒有抓住生物制藥的主流，甚至和主流有漸行漸遠的傾向，這種發展是非常令人擔憂的。

表4 中檢所完成或正在進行的生物技術藥物質量研究情況
產品 狀況
重組產品類：
1. *a （rhIFN- a）
2. *b （rhIFN- b）
3. *g（rhIFN- g）
4. 重組* （rIFN-con）
5. *-2 （rhIL-2）
6. 突變型*-2 （rhIL-2）
7. *-3 （rhIL-3）
8. *-11（ rhIL-11）
9. *-1受體拮抗劑 （rhIL-1ra）
10. 重組人粒細胞集落刺激因子 （rhG-CSF）
11. 重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 （rhGM-CSF）
12. 重組人干細胞生長因子 （rhSCF）
13. 重組人紅細胞生成素 （rhEPO）
14. 重組人血小板生成素 （rhTPO）
15. * （rhEGF）
16. * （r-bFGF）
17. * （r-bFGF）
18. * （rhGH）
19. PEG-人生長激素（PEG-rhGH）
20. *（rhINSULIN）
21. 重組鏈激酶（rSK）
22. 重組葡激酶（rSAK）
23. 突變型重組人t-PA （r-PA）
24. 重組人*原 （rhPro-UK）
25. 重組水蛭素 （r-hrd）
26. 重組人腫瘤壞死因子a （rhTNFa）
27. 重組人腫瘤壞死因子b （rhTNFb）
28. 重組血管生成抑制因子 （Endostatin）
29. 重組人腦利鈉肽 （rhBNP）
30. 重組人骨形成蛋白（rhBPM-2）
31. PEG-干擾素（rhGH）
32. 重組TNFR:Fc（Enbrel）
33. 重組人HGF
34. 重組枯草芽孢桿菌纖溶酶
35. 天花粉蛋白突變體
36. 重組人*
37. 重組人*IX
38. 重組人*VIII
39. 重組人血小板衍生生長因子（rhPDGF）
40. TRAIL突變體
41. 重組人PEG-IL6
42. 重組人紐表位肽
43. 重組人紐蘭格林
44. 人降鈣素基因相關脂質體
45. 重組病毒趨化因子vMIP （抗HIV）
46. 重組人甲狀旁腺激素PTH1-34
47. 重組天冬酰胺酶
48. 重組人促濾泡激素
49. 重組人*
50. *注射液
51. 重組*
進口2家，國內13家生產
進口1家，國內3家申報或臨床
國內3家生產
進口1家，國內2家申報
國內11家生產
進口1家，國內5家臨床或生產
國內3家申報，臨床停止
進口1家，國內11家申報或臨床
國內4家臨床
進口3家，國內18家申報、臨床或生產
進口1家，國內19家申報、臨床或生產
國內2家臨床
進口2家，國內16家中試、臨床或生產
國內1家臨床
進口1家，國內4家生產
國內1家臨床
國內2家生產
進口3家，國內5家生產
國內1家申報
進口6家，國內5家生產
進口1家，國內3家生產
國內8家申報或、臨床或生產
進口2家，國內8家中試和臨床
國內3家臨床
國內8家申報
國內8家臨床或生產
國內1家臨床
國內2家臨床
國內2家臨床
國內2家臨床
進口1家
進口1家，國內3家申報或臨床
國內1家臨床前
國內1家臨床前
國內1家臨床前
國內1家申報
國內1家臨床前
國內1家臨床前
國內1家申報
國內1家申報，2家臨床前
國內1家臨床前
國內1家申報
國內1家申報
國內1家臨床
國內1家申報
國內5家申報或臨床
國內1家申報
進口1家
進口1家
進口1家
進口1家
疫苗類：
52. 重組乙肝疫苗
53. 重組痢疾雙價疫苗
54. 重組幽門螺旋桿菌亞單位疫苗
55. 重組霍亂毒素B亞單位疫苗
56. 合成肽乙肝疫苗
57. 重組戊肝疫苗
國內3家生產
國內1家生產
國內1家臨床
國內1家臨床
國內1家申報
國內1家申報
抗體類：
58. 治療用鼠抗人T淋巴細胞單抗（WuT3）
59. 診斷用鼠抗人T淋巴細胞單抗（WuT1、WuT6、 WuT9、 WuT11）
60. 肝癌單抗片段注射液（131I HAb18F（ab1）2）
61. 莫羅莫那CD3
62. 抗人白介素-8單抗冷霜
63. 注射用鼠抗人T淋巴細胞單抗（CD3）
64. 抗胃癌細胞單抗（3H11）
65. 鼠抗人乙腦單抗（TEV）
66. 鼠抗人a-干擾素單抗
67. 腫瘤壞死因子單克隆抗體注射液
國內1家生產
國內1家生產

國內1家臨床
國內1家生產
國內1家生產
國內1家生產
國內1家申報
國內1家申報
國內1家申報
進口1家
基因治療藥物：
68. Bcl-2反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸
69. HIV DNA疫苗
70. VEGF DNA基因縫線
71. 重組腺病毒-IL-2基因治療制劑
72. 腺相關病毒-IX因子
73. 重組腺病毒-P53
74. 重組腺病毒-Endostatin
75. 重組增殖腺病毒
76. 重組腺病毒空殼
國內1家臨床前
國內1家臨床
國內1家臨床
國內1家臨床
國內1家臨床
國內1家生產
國內1家臨床前，1家申報
國內1家申報
國內1家臨床
體細胞治療產品：
77. 自體CIK細胞
78. 自體免疫活細胞
79. 自體樹突狀細胞
80. 異體羊胎免疫活細胞
81. 白細胞介素2基因工程化胃癌細胞
國內1家
國內1家
國內1家
國內1家
國內1家

4 結語
生物制藥是二十一世紀zui核心的高技術之一，當我們由于閉關鎖國而錯過工業革命的發展良機，由于十年文革而痛失信息技術革命帶來的黃金發展機遇的時候，我們沒有理由再次喪失生物技術帶來的一次飛躍式發展的機會。只要我們清醒認識到我們的差距，并找出限制我國生物制藥發展zui主要的瓶頸，尤其要發展動物細胞大規模培養技術和治療性抗體研究與開發的上中下游技術，我們一定能夠把握機會，實現跨越式發展。

（致謝：本文是2004年8月中國生物工程學會舉辦的“生物工程下游技術研討班”有關“大規模動物細胞培養技術”專題的部分資料的整理稿，衷心感謝中國生物工程學會的張樹鏞教授和張連琴老師提供的交流機會。）

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Comparison of Approval Biomedicines among USA, EU and China

Xianwen Hu1, Huipeng Chen1, Zhongming Tang2, Qingjun Ma1
（1. Beijing Institute of Biotechnology, Beijing 100071; 2. Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850）

Abstract: The approval biomedicines in USA, EU and China were summarized in this article by these criteria: （1） regarded as one drug if some biomedicines have the same amino acid sequences and were produced by the same expression system; （2） regarded as different products if produced by different expression systems, even though the products have the same amino acid sequences. USA is the leader of biopharmaceutical industry, 79 biotech drugs, which produced by genetic engineering, antibody technologies and cytotechnology, were approved by FDA （18 products expressed by E coli., 8 biotech drugs expressed by yeast, and 53 biomedicines produced by mammalian cell culture）, there are 64 recombinant therapeutic proteins among these 79 biomedicines. EMEA of EU has approved 49 recombinant enzymes, hormones and cytokines, 11 recombinant antibodies and 5 recombinant vaccines. About 60%-70% of recombinant protein biopharmaceuticals are expressed by mammalian cell in USA and EU. There are 27 biotech drugs approved by SFDA in China. All of the approval biopharmaceuticals in USA, EU and China were listed and compared in this reviews.
Keywords: biopharmaceutical industry, biotech drugs, comparison

胡顯文1** 陳惠鵬1 湯仲明2 馬清鈞1
（1. 軍事醫學*生物工程研究所，北京，100071； 2. 軍事醫學*生物工程研究所，北京，100850）

**通訊作者，電子信箱：hu.xianwen@
胡顯文：男，1969年10月出生，博士（中科院），副研究員，：；
摘要：本文按照相同表達系統表達的相同氨基酸序列的產品視為同種產品，而不同表達系統表達的相同氨基酸序列的產品視為不同產品的原則，歸納總結了美國、歐盟和中國已批準上市的生物技術藥物。美國FDA批準的以基因工程產品、抗體工程產品和細胞工程產品為主要代表的生物技術藥物共79種（18種為大腸桿菌表達，8種為酵母表達，53種為哺乳動物細胞培養生產），其中基因重組蛋白質藥物為64種。歐盟批準了49種基因重組酶、激素或細胞因子，11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在歐美60%-70%的產品由哺乳動物細胞表達。中國批準了27種生物技術藥物。比較了美國、歐盟和中國生物制藥的特點。
關鍵詞：生物制藥產業，生物技術藥物，比較

美國、歐盟和中國的藥管部門每年批準的藥物中有很大一部分是已上市藥物的新適應癥，有一部分是不同公司生產的相同產品，許多相同藥物重復計算，造成了統計上的很多混淆，使人誤認為現在已批準上市的生物技術藥物有幾百種，而實際上只有不到100種，即人們想象的生物技術藥物數量要遠高于實際的數量。本文按照以下原則合并歸納生物技術藥物，試圖全面、準確、科學地統計歐美和中國已批準上市的生物技術藥物，以期令人對生物制藥有一個詳盡準確的了解：
（1） 本文歸納的生物技術藥物是文獻[1]定義的狹義生物制藥產品，即基因工程產品、抗體工程產品或細胞工程產品，如用大腸桿菌、酵母或哺乳動物細胞表達的重組蛋白、用雜交瘤技術生產的治療性抗體、用細胞培養技術制備的組織工程產品等，但不包括用細胞培養方法生產的減毒或滅毒疫苗。
（2） 本文的生物技術藥物不包括從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質，如人血清白蛋白Albutein 、血源性*Alphanate （Factor VIII）、AlphaNine（Factor IX）、血源性CMV特異性免疫球蛋白CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白Nabi-HB、AVENTIS公司生產的鏈激酶Streptase®（非基因重組產物）等生物制品，也不包括FDA定義的New Biotech Drug中可引起細胞凋亡的物質，如三氧化砷注射液（Trisenox）、硝酸鎵注射液（Ganite）等無機鹽、Fuzeon等化學合成多肽，小分子有機物質Gleevec、Hepsera、Leustatin等。
（3） 由于目前只有一種反義寡核苷酸藥Vitravene，并且它是化學合成藥物，不在本文統計范疇。
（4） 用同一系統表達的蛋白質序列*一致的產品視為一種產品，如用E coli.表達的有8個品牌的生長激素產品BioTropin、GenoTropin、Humatrope、Norditropin、Nutropin Depot等，用CHO表達的2個品牌的EPO-?產品Epogen、Procrit等，統計時當作一種產品。
（5） 用不同細胞或細菌表達的同一產品視為不同產品，如生長激素，有的用E coli.表達如BioTropin，有的用小鼠C127細胞表達如Saizen；又如胰島素，有的用E coli.表達如Humulin，有的用Yeast表達如Novolin；再如*VIII，有用CHO表達的ReFacto，有用BHK表達的Helixate。
（6） 突變體視為不同產品，如胰島素突變體Humulog、Lantus、NovoLog等；又如EPO產品Epogen和EPO突變體產品 Aranesp。
（7） 劑型的改變、添加其他成分或化學修飾都視為一種產品。如Novo Nordisk公司生產的*、中效、長效、混合胰島素系列產品Novolin、Novolin L、Novolin N、Novolin R、Novolin 70/30等，都是劑型的改變以改變胰島素的生物吸收和藥代動力學。又如干擾素a2b 的產品為Intron A，而在Intron A中加入*就成為Rebetron，這兩種產品都視為干擾素a2b一種生物技術藥物；再如許多PEG修飾的藥物如PEG-Intron（PEG化干擾素a2b），都與未修飾的產品歸為一種產品。
本文所列的生物技術藥物，幾乎涵蓋了所有美國、歐盟和中國的批準上市的生物技術藥物，主要資料來源為美國食品藥品管理局（FDA，www.fda.gov）、美國制藥協會（）、美國生物技術產業協會（）、歐盟醫藥管理局（EMEA, www.emea.eu.int），以及每個生產廠商的及產品說明書，并且參考了文獻[2-5]。

1 美國FDA批準的生物技術藥物
表1為截止到2004年2月美國FDA批準的所有狹義的生物技術藥物。美國擁有zui發達的生物制藥產業，無論在生物技術藥物的研究、開發與生產，還是生物技術藥物的種類和數量，或是生物技術藥物的市場和臨床使用等方面，都遙遙于其他國家，用“美國的生物制藥就是生物制藥的全部”來形容并不過分，因為絕大多數生物技術藥物都是美國FDA批準上市后，而后再在其他國家獲準上市，只有極少部分生物技術藥物在其他國家獲準上市而在美國沒有上市，如歐盟批準的TNF-?、中國批準的EGF、p53基因重組*等，這些藥物并非美國沒有能力生產，相反它們都是美國zui先制備并行臨床試驗的，只是美國FDA對藥物的安全性和有效性評價極為嚴格，這些藥物或多或少存在某些問題而還未能通過FDA評審。美國生物技術藥物的總體概況有：
（1）大腸桿菌表達的基因重組生物技術藥物有18種，分別是甲狀旁腺激素（1-34）、利尿鈉肽、胰島素及其兩種突變體、生長激素、干擾素?、?和?，G-CSF、白介素-1Ra、白介素-2、白介素-11、rPA、白喉毒素-IL 2融合蛋白、OspA脂蛋白等。這些產品都是結構相對簡單、分子量較小的蛋白質，主要為細胞因子類藥物，并且FDA在2000年1月-2004年2月只批準了4種大腸桿菌表達的產品，并且都是多肽類、分子量為幾kD的產品，表明細胞因子類藥物的開發空間越來越小，而且E coli.表達系統的應用空間也極其有限。
（2）酵母表達的基因重組生物技術藥物有8種，分別是：尿酸水解酶rasburicase、胰高血糖素GlucaGen、GM-CSF、血小板衍生生長因子（rhPDGF-BB）、乙肝疫苗（小S）、胰島素Novolin及其突變體NovoLog、水蛭素等。由于酵母表達系統是一種真核表達系統，其表達的蛋白質可以正確折疊，表達的蛋白相對E coli.表達系統分子量較大、結構較復雜。不過，雖然酵母表達系統表達的蛋白有糖基化修飾，但是糖鏈結構和組成與天然糖蛋白相差甚遠，對于糖鏈極大影響生物活性的蛋白質如EPO、治療性抗體等，仍無法用酵母表達系統表達。
（3）哺乳動物細胞表達或生產的生物技術藥物有53種，其中激素類有5種，分別是人生長激素、促濾泡素-?、促濾泡素-?、人絨膜*、促甲狀腺素。酶有7種，分別是組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、*（urokinase）、粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶（laronidase）、葡糖腦苷脂酶（Imiglucerase）、半乳糖苷酶-?（Algasidase beta）、DNA酶（dornase alfa）、t-PA突變體TNK-tPA等。細胞因子有7種，分別是干擾素?-N3、干擾素?-n1、干擾素?-1a、EPO-?和EPO-?突變體Aranesp、骨形成蛋白2（rhBMP-2）和骨形成蛋白7（rhBMP-7）。*有5種，分別是*VIIa （NovoSeven、BHK表達）、*VIII （Helixate, BHK表達）, *VIII （Recombinate rAHF, CHO表達）、缺失B鏈的*VIII （ReFacto，CHO表達），以及*IX （BeneFix , CHO表達）。治療性抗體有17種，分別是Avastin、Bexxar、Campath、Erbitux、Herceptin、Humira、Mylotarg、Orthoclone OKT3、Raptiva、Remicade、ReoPro、Rituxan、Simulect、Synagis、Xolair、Zenapax和Zevalin。有5種體內診斷用抗體CEA-Scan、MyoScint、OncoScint、ProstaScint、Verluma。其他基因重組生物技術藥物還有兩種受體-Fc融合蛋白（Amevive、Enbrel）和活化蛋白C（Xigris）。組織工程產品有4種，其中三種是組織工程皮膚Apligraf、Dermagraft和OrCel，一種為組織工程軟骨Carticel[6-7]。
哺乳動物細胞已成為生物技術藥物zui重要的表達或生產系統，這種局面仍將持續并且其所占比例有逐年擴大趨勢。FDA在2000年以后批準的創新生物技術藥物，用酵母表達的有2種，用大腸桿菌表達的產品只有4種，而通過動物細胞培養生產的生物技術產品則有22種[2]，除了兩種組織工程產品外，其余都是蛋白類產品，這些蛋白都是分子量大、二硫鍵多、空間結構復雜的糖蛋白，只有使用CHO等哺乳動物細胞表達系統，這些蛋白的生產才成為可能。從2000年以后FDA批準的生物技術藥物來看，哺乳動物細胞表達系統更受到FDA和各大制藥公司的重視。而美國之所以在生物制藥領域遙遙，zui主要的原因就是其哺乳動物細胞表達和生產的產品是其生物制藥的主力軍，我國生物制藥與歐美國家的主要差距就是哺乳動物細胞表達的產品。
到2004年2月，美國FDA批準的生物技術藥物共79種，除去4種組織工程產品、3種治療性鼠源單抗、5種體內診斷用單抗成像劑、3種由動物細胞培養生產的非基因重組蛋白藥物（即*是人胎腎細胞培養產物、干擾素?-N3和干擾素?-n1是人白細胞和成淋巴細胞培養產物），美國FDA批準的基因重組蛋白質藥物為64種。如果將氨基酸序列相同的產品視為一種產品，即E coli.和Yeast表達胰島素、E coli.和哺乳動物細胞表達的生長因子、BHK細胞和CHO細胞表達的*VIII、E coli.和CHO細胞表達的干擾素-?等合并，那么，FDA批準的基因重組生物技術藥物只有60種，當然，由于蛋白質復性等限制，表達相同蛋白，哺乳動物細胞表達的產品比活性往往高于E coli.表達的產品，如干擾素-?，哺乳動物細胞CHO細胞表達的產品AVONEX®的比活為2.0?108IU/mg，而E coli.表達的產品Betaseron®的比活為3.2?107IU/mg。

表1 至2004年2月美國FDA批準的生物技術藥物
產品 商品名 公司 批
準時間 適應證
大腸桿菌表達得產品（produced by E coli.）
多肽（Polypeptides）:
Teriparatide，甲狀旁腺激素1-34 FORTEO Eli Lilly 2002.11 骨質疏松
Nesiritide，利尿鈉肽，hBNP Natrecor Scios 2001.8 充血性心力衰竭
激素（Hormones）:
human somatropin人生長激素
BioTropin
GenoTropin
Humatrope
Norditropin
Nutropin Depot
Nutropin AQ
Protropin
SOMAVERT（PEG化） Biotech General
Pharmacia
Eli Lilly
Novo Nordisk
Genentech
Genentech
Genentech
Nektar/ Pfizer 1995.5
1995.8
1996.8
1995.5
1999.12
1993.11
1985.10
2003.3 矮小癥

肢端肥大癥
human insulin，胰島素 Humulin Eli Lilly 1982.10 糖尿病
insulin lispro，胰島素突變體 Humalog
Humalog Mix75/25 Eli Lilly
Eli Lilly 1996.6
1996.6 糖尿病
糖尿病
insulin glargine，胰島素突變體 Lantus Aventis 2000.4 糖尿病
酶（Enzymes）:
Reteplase，t-PA突變體 Retavase Centocor 1996.10 急性心梗
細胞因子（Cytokines）:
rhG-CSF，粒細胞集落刺激因子 Neupogen
Neulasta （PEG化） Amgen
Amgen 1991.2
2002.1 白細胞減少
rh IL-1Ra，IL-1拮抗劑 Kineret Amgen 2001.11 類風濕關節炎
Interleukin eleven, IL-11 Neumega Wyeth 1997.11 血小板減少
Interleukin two, IL-2 Proleukin Chiron 1992.5 腎瘤、黑色素瘤
interferon alfacon-1 Infergen InterMune/ Amgen 1997.10 丙肝
interferon ?-2a，干擾素?-2a Roferon-A
Pegasys （PEG化） Hoffmann-La Roche
Roche/Nektar 1986.6
2002.10 乙肝、丙肝、白血病、Kaposi's肉瘤等
Interferon ?-2b，干擾素?-2b Intron A
PEG-Intron （PEG化）

Rebetron（聯合*） Schering-Plough
Enzon /Schering-Plough
Schering-Plough 1986.6
2001.8

1998.6 乙肝、丙肝、非甲非乙型肝炎、白血病、Kaposi's肉瘤等
Interferon ?-1b，干擾素?-1b Betaseron Berlex /Chiron 1993.8 多發性硬皮病
interferon ?-1b，干擾素?-1b Actimmune InterMune 1990.12 慢性肉芽腫??；重度惡性骨骼石化癥
疫苗（Vaccine）:
OspA lipoprotein，OspA脂蛋白 LYMErix GlaxoSmithKline 1998.12 預防萊姆病
其他:
denileukin diftitox,
白喉毒素-IL 2融合蛋白 Ontak Ligand Pharmaceuticals 1999.2 T細胞淋巴瘤
酵母表達的產品（Produced by Yeast）
多肽（Polypeptides）:
Glucagon
（胰高血糖素） GlucaGen Novo Nordisk 1998.6
低血糖癥
激素（Hormones）:
human insulin，胰島素 Novolin
Novolin L
Novolin N
Novolin R
Novolin 70/30
Velosulin Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk
Novo Nordisk 1982.10
1991.6
1991.7
1991.6
1991.6
1999.7 糖尿病
insulin aspart，胰島素突變體 NovoLog Novo Nordisk 2000.5 糖尿病
酶（Enzymes）:
Rasburicase，尿酸降解酶 Elitek Sanofi-Synthelabo 2002.7 血漿尿酸癥
細胞因子（Cytokines）:
rhGM-SCF Leukine
（sargarmostim） Berlex Laboratories 1991.3 自體骨髓移植；急性髓性白血病*引起的白細胞中毒
rhPDGF-BB，
血小板衍生生長因子 Regranex Gel
（gel becaplermin） Chiron 1997.12 糖尿病足潰瘍
疫苗（Vaccine）:
hepatitis B vaccine，乙肝疫苗 Engerix-B
Recombivax-HB GlaxoSmithKline
Merck 1989.9
1986.7 預防乙肝
其他:
Lepirudin，水蛭素 Refludan Berlex Laboratories 1998.3 抗凝
哺乳動物細胞表達的產品（括號中為宿主細胞）
激素（Hormones）:
human somatropin，人生長激素 Saizen （Mouse C127）
Zorbtive（Mouse C127） Serono S.A.
Serono S.A. 1996.101996.8 矮小癥
follitropin beta，促濾泡素-? Follistim （CHO） Akzo Nobel 1997.9 不孕癥
follitropin alfa，促濾泡素-? Gonal-F（CHO） Serono S.A. 1998.9 不孕癥
human chorionic gonadotropin，
人絨膜* Ovidrel Serono S.A. 2000.9 不孕癥
thyrotropin alfa，促甲狀腺素 Thyrogen （CHO） Genzyme 1998.12 血清甲狀腺球蛋白測試
酶（Enzymes）:
alteplase, tPA Activase （CHO） Genentech 1987.11 急性心梗；肺栓塞，急性腦中風
urokinase，* Abbokinase（胎腎細胞培養） Abbott 2002.10 肺栓塞
Laronidase，粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶 Aldurazyme （CHO） Genzyme 2003.4 粘多糖貯積病
Imiglucerase，葡糖腦苷脂酶 Cerezyme （CHO） Genzyme 1994.5 Gaucher's病
Algasidase beta，半乳糖苷酶-? Fabrazyme （CHO） Genzyme 2003.4 Fabry's病
dornase alfa，DNA酶 Pulmozyme （CHO） Genentech 1993.12 囊性纖維化
Tenecteplase，t-PA突變體 TNKase （CHO） Genentech 2000.6 急性心梗
*（Blood clotting factors）:
coagulation factor VIIa NovoSeven （BHK） Novo Nordisk 1999.3 血友病 A 或 B
coagulation factor IX BeneFix （CHO） Wyeth 1997.2 血友病B
antihemophilic factor VIII Bioclate Aventis Behring 1993.12 血友病A
antihemophilic factor VIII Helixate （BHK）
Kogenate FS （BHK） Aventis Behring
Bayer 1994.2
1989.9 血友病A
antihemophilic factor VIII Recombinate rAHF （CHO） Baxter Healthcare 1992.2 血友病A
Factor VIII（無B鏈） ReFacto （CHO） Wyeth 2000.3 血友病A
細胞因子（Cytokines）:
interferon ?-N3，干擾素?-N3 Alferon（人白細胞培養誘導） Interferon Sciences 1989.10 生殖器皰疹
interferon ?-n1，干擾素?-n1 Wellferon （人成淋巴細胞培養與誘導） GlaxoSmithKline 1999.3 丙肝
Interferon ?-1a，干擾素?-1a Avonex （CHO）
Rebif （CHO） Biogen/ Idec
Serono S.A./ Pfizer 1996.5
2002.3 多發性硬皮病
darbepoetin alfa，EPO突變體 Aranesp （CHO） Amgen 2001.9 腎性貧血
epoietin alfa，EPO
促紅細胞生成素 Epogen （CHO）
Procrit Amgen
Ortho Biotech 1989.6
1990.12 腎性貧血
rh Bone morphogenetic protein-2, rhBMP-2 INFUSE Bone Graft /LT-CAGE （CHO） Wyeth and Medtronic Sofamor Danek 2002.7 脊骨退行性病變的脊骨融合
rh Osteogenic protein 1, BMP-7 Osigraft（CHO） Stryker 2001.8 脛骨骨折
治療性抗體（Therapeutical Monoclonal Antibodies）:
Bevacizumab （anti-EGFR） Avastin （人源化，CHO） Genentech 2004.2 轉移性結腸癌或直腸癌
I-131 Tositumomab （Anti-CD20） Bexxar （鼠源，雜交瘤） Corixa Corp. and GlaxoSmithKline 2003.6 non-Hodgkin's淋巴瘤
Alemtuzumab （anti-CD52） Campath （人源化，CHO） Ilex Oncology/ Millennium Pharmaceuticals/ Berlex Laboratories 2001.5 B-細胞慢性淋巴細胞白血病
Cetuximab （anti-EGFR） Erbitux （嵌合，鼠骨髓瘤） ImClone/ BMS 2004.2 轉移性結腸癌或直腸癌
Trastuzumab （antiHER-2） Herceptin （人源化，CHO） Genentech 1998.9 轉移性乳腺癌
Adalimumab （anti-TNF?） Humira （人源） CAT/ Abbott 2002.12 重度類風濕關節炎
Gemtuzumab ozogamicin （Anti-CD33） Mylotarg （人源化，NS0） Celltech / Wyeth 2000.5 CD33+急性髓性白血病
Muromomab-CD3 （anti-CD3） Orthoclone OKT3（鼠源，雜交瘤） Ortho Biotech 1986.6 腎移植急性排斥
Efalizumab （anti-CD11a） Raptiva （人源化，CHO） Xoma/ Genentech 2003.10 慢性中重度銀屑病
Infliximab（anti-TNF?）） Remicade（嵌合，NS0） Centocor 1998.8 Crohn's病；類風濕關節炎
Abciximab（Anti-GPIIb/IIIa） ReoPro（嵌合，NS0） Centocor 1994.12 抗凝
Rituximab （Anti-CD20） Rituxan （嵌合，CHO） IDEC/ Genentech 1997.11 CD20+ B細胞non-Hodgkin's淋巴瘤
Basiliximab （Anti-CD25） Simulect （嵌合，鼠骨髓瘤） Novartis 1998.5 腎移植急性排斥
Palivizumab
（Anti-F protein of RSV） Synagis （人源化，NS0） MedImmune 1998.6 防治小兒下呼吸道合胞病毒感染
Omalizumab （Anti-IgE） Xolair （人源化，CHO） Genentech/ Tanox/ Novartis 2003.6 中重度持續性哮喘
Daclizumab （Anti-CD25） Zenapax （人源化，CHO） Hoffmann-La Roche 1997.12 腎移植急性排斥
Ibritumomab tiuxetan （Anti-CD20） Zevalin （鼠源，雜交瘤） IDEC 2002.2 B細胞non-Hodgkin's淋巴瘤
體內診斷用鼠源單抗成像劑（Imaging agents of murine monoclonal antibodies）
Technetium-99 acritumomab,
Anti-CEA CEA-Scan Immunomedics 1996.6 轉移性直腸結腸癌成像
Indium-111 Imciromab pentetate,
Anti-human cardiac myosin MyoScint
not on market Centocor 1996.5 心肌梗死成像
Technetium-99 Nofetumomab,
Anti-carcinoma-associated antigen Verluma
not on market Boehringer Ingelheim/NeoRx 1996.8 小細胞肺癌成像
Indium-111 Capromab pendetide, Anti-PSMA, a tumor surface antigen ProstaScint
Cytogen 1996.10 前列腺癌成像
Indium-111 satumomab pendetide, Anti-TAG-72, a tumor-associated glycoprotein OncoScint CR/OV
not on market Cytogen 1992.12 結腸直腸、卵巢癌成像
cell/tissue therapy （tissue engineering products）:
Living human skin substitute，組織工程皮膚 Apligraf Organogenesis/ Novartis 1998.5 脛靜脈潰瘍；糖尿病足部潰瘍
autologous cultured chondrocytes，組織工程軟骨 Carticel Genzyme 1997.8 重建受損膝蓋關節軟骨
human dermal substitute，正在工程皮膚 Dermagraft Advanced Tissue Sciences Inc./Smith & Nephew plc 2001.9 糖尿病足部潰瘍
composite cultured skin，組織工程皮膚 OrCel Ortec International 2001.2 燒傷
Others:
Alefacept，LFA3-Fc融合蛋白 Amevive （CHO） Biogen/Idec 2003.1 中重度銀屑病
Etanercept，TNFR-Fc融合蛋白 ENBREL （CHO） Amgen/Wyeth 1998.11 中重度類風濕關節炎；銀屑病
Drotrecogin alfa，活化蛋白C Xigris （CHO） Eli Lilly 2001.11 膿毒癥

2 歐盟批準的生物技術藥物
生物技術藥物的*基本代表了某個地區生物制藥發展的水平。2002年IMS的統計數據，以美國為主的北美生物制藥的銷售額占份額的58%，歐盟的生物制藥的水平僅次于美國，銷售額占份額的22%，日本排第三，但只有9%的*，而所有其他國家的生物制藥產業的銷售額總和也不過占11%的*[4]。因此，即便是歐盟，生物制藥的水平與美國相比仍有相當差距。表2為截止到2003年底歐盟EMEA批準的所有基因重組的生物技術藥物。歐盟批準了49種基因重組蛋白質藥物、11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在這些藥物中，大部分是美國FDA首先批準再在歐盟獲得批準的，因此基本上與美國FDA批準的生物技術藥物雷同。從表2還可看出，在生物制藥的發展初期，相同的藥物如胰島素、EPO、tPA、G-CSF、干擾素、生長激素等EMEA批準的時間比FDA晚5-6年時間，但在1990年代后期，同一產品批準上市時間歐盟只比美國相差1年左右，而zui近兩年批準的治療性抗體藥物Alemtuzumab（Campath®）、Adalimumab（Humira®）、Cetuximab（Erbitux®）等，二者基本是同步的，表明歐盟的生物制藥正在快速成長。
除了與FDA批準的相同的生物技術藥物外，歐盟也批準了幾種還未在美國獲準上市的藥物（表2中帶*者），不過這些藥物并沒有特別之處，許多只是相同蛋白的不同亞型，如美國只批準了EPO-?，而歐盟除EPO-?外，還批準了EPO-? 和EPO-?；又如FDA只批準了Algasidase-?治療Fabry’s病，而歐盟同時批準了Algasidase-?和?。有些藥物是用不同表達系統表達的相同蛋白，如歐盟批準了用CHO表達的糖基化G-CSF和用E coli.表達的G-CSF。有些是美國仍處于臨床試驗階段的藥物，如乙肝大S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美國已進入III期臨床，乙肝大S疫苗對于我國這樣一個乙型肝炎大國來講應有重大意義，但由于它是CHO細胞表達的產物，國內很多研究者將會望而卻步。

表2 截止至2003年底歐盟批準的基因重組生物技術藥物
藥物 適應證 公司 批
準時間 表達
系統
基因重組治療性蛋白：
Insulin，胰島素 糖尿病 Lilly Industries
Novo Nordisk
Hoechst 12/1987 E coli.
Yeast
Interleukin-2，白介素-2 （IL-2） 腎瘤、黑色素瘤 Chiron 12/1989 E coli.
Somatotropin，人生長激素 矮小癥 Lilly
Pharmacia
Serono Pharma
Novo Nordisk 02/1991 E coli.
C127細胞
Glucagon，胰高血糖素 低血糖癥 Novo Nordisk 03/1992 Yeast
Erythropoietin ?，促紅細胞生成素-? （EPO-?） 腎性貧血 Boehringer Mannheim 05/1992 CHO
Interferon ?-1b，干擾素 ?-1b 慢性肉芽腫病 Boehringer Ingelheim 06/1992 E coli.
Interferon ?-2b，干擾素 ?-2b 白血病、腫瘤、皰疹 Essex Pharma 03/1993 E coli.
Erythropoietin ?，促紅細胞生成素-? （EPO-?） 腎性貧血 Janssen-Cilag 04/1993 CHO
GM-CSF（Molgramostim） 白細胞減少 Essex Pharma 04/1993 Yeast
Interferon ?-2a，干擾素 ?-2a 白血病、腫瘤、皰疹 Hoffmann-La Roche
kohl pharma 04/1993 E coli.
Factor VIII，*VIII 血友病A Bayer
Baxter Deutschl
Armour Pharma 07/1993 BHK
CHO
G-CSF（glycosylated），糖基化G-CSF* 白細胞減少 Rhône-Poulenc
Rorer GmbH
Chugai 10/1993 CHO
tissue plasminogen activator，組織型纖溶酶原激活劑 （t-PA） 急性心肌梗死 Dr. Karl Thomae 04/1994 CHO
Glucocerebrosidase，葡糖腦苷脂酶 Gaucher's病 Genzyme B.V. 06/1994 CHO
G-CSF，粒細胞集落刺激因子 白細胞減少 Hoffmann-La Roche
kohl pharma 08/1994 E coli.
human DNAse，DNA酶 囊性纖維化 Hoffmann-La Roche 09/1994 CHO
Follitropin alpha，促濾泡素 不孕癥 Sero0/1995 CHO
Interferon ?-1b，干擾素?-1b 多發性硬皮癥 Schering AG 11/1195 E coli.
Factor VII，*VII 血友病A和B Novo Nordisk 02/1996 BHK
Insulin, Lispro，胰島素突變體（*） 糖尿病 Lilly 05/1996 E coli.
Follitropin-?，促濾泡素-? 不孕癥 Organon 10/1996 CHO
Reteplase，t-PA突變體（r-PA） 急性心肌梗死 Boehringer Mannheim 11/1996 E coli.
Factor IX，*IX 血友病B Genetics Institute 08/1997 BHK
Interferon beta-1a，干擾素?-1a 多發性硬皮病 Biogen France S.A.
Ares-Serono 03/1997 CHO
Hirudine，水蛭素 抗凝 Behringwerke 03/1997 Yeast
Desirudine，水蛭素突變體* 抗凝 Ciba Europharm 03/1997 Yeast
Calcitonin，降血鈣素* 骨質疏松；Paget’s?。桓哜}血癥 Unigene UK 01/1999
Interferon alfacon-1，超級?干擾素 丙肝 Yamanouchi 02/1999 E coli.
rhPDGF，血小板衍生生長因子 糖尿病潰瘍 Janssen-Cilag 03/1999 Yeast
TNF?-1a，腫瘤壞死因子?-1a* 腫瘤手術后的輔助治療 Boehringer Ingelheim 04/1999 E coli.
Moroctocog ?，*VIII（無B鏈） 血友病 Genetics Institute 04/1999 CHO
Thyrotropin alfa （TSH），促甲狀腺素 甲狀腺掃描檢查 Genzyme 07/1999 CHO
Insulin aspart，胰島素突變體（*） 糖尿病 Novo Nordisk 09/1999 Yeast
Peginterferon ?-2b，PEG化干擾素?-2b 丙肝 Schering-Plough 05/2000 E coli.
Insulin glargin，胰島素突變體（長效） 糖尿病 HMR Deutschland /Aventis S.A. 06/2000 E coli.
Etanercept，TNF?R-Fc融合蛋白 類風濕關節炎 Wyeth-Lederle 02/2000 CHO
Rasburicase，尿酸水解酶 腫瘤誘發的高尿酸癥 Sanofi S.A. 02/2001 Yeast
Tenecteplase，t-PA突變體（TNK-tPA） 急性心肌梗死 Boehringer Ingelheim 02/2001 CHO
Choriogonadotropin ?，絨膜*（hCG） 不孕癥 Ares Serono 02/2001 CHO
Lutropin ?，促濾泡素突變體* 不孕癥 Ares Serono 02/2001 CHO
Darbepoetin ?，EPO突變體 腎性貧血 Amgen Europe 06/2001 CHO
Agalsidase-?，半乳糖苷酶-?* （?-galactosidase） Fabry’s病 TKT Europe 08/2001 CHO
Agalsidase-?，半乳糖苷酶-? （?-galactosidase） Fabry’s病 Genzyme 08/2001 CHO
Anakinra（IL-1Ra），IL-1受體拮抗劑 類風濕關節炎 Amgen GmbH 03/2002 E coli.
Dynepo，EPO-?* 腎性貧血 Aventis S.A. 02/2002 CHO
Pegfilgrastim，PEG化G-CSF 白細胞減少 Amgen Europe 08/2002 E coli.
Drotrecogin ?，活化蛋白C 嚴重膿毒癥 Eli Lilly 08/2002 CHO
Dibotermin ?，骨形成蛋白（BMP） 脛骨骨折 Genetics Institute 09/2002 CHO
Aldurazyme，粘多糖-?-L-艾杜糖醛酸水解酶（Laronidase） 粘多糖貯積病 Genzyme 06/2003 CHO
重組治療性抗體：
Abciximab（ReoPro®） 抗血小板凝聚 Centocor 05/1995 NS0
Votumumab（Humaspect®）* 結腸癌體內檢測 Organon Teknika 11/1996 動物
細胞
Rituximab（Mabthera®） non-Hodgkin's淋巴瘤 Roche 1998 CHO
Basiliximab（Simulect®） 腎移植急性排斥 Novartis 10/1998 鼠骨
髓瘤
Daclizumab（Zenapax®） 腎移植急性排斥 Roche 02/1999 CHO
Palivizumab （Synagis®） 呼吸道合胞病毒感染 Abbott 05/1999 NS0
Infliximab（Remicade®） Crohn病；類風濕關節炎 Centocor 08/1999 NS0
Trastuzumab（Herceptin®） 轉移性乳腺癌 Roche 09/2000 CHO
Alemtuzumab（Campath®） 慢性淋巴細胞白血病 Millenium/Ilex 03/2001 CHO
Adalimumab（Humira®） 重度類風濕關節炎 Abbott 03/2003 動物
細胞
Cetuximab（Erbitux®） 轉移性結腸癌或直腸癌 ImClone/Merck 02/2004 鼠骨
髓瘤
基因重組疫苗：
hepatitis-B antigen，乙肝小S疫苗 預防乙肝感染 SmithKline 09/1989 Yeast
Triacelluvax®，three recombinant B. pertussis toxins* 預防破傷風、白喉、百日咳 Chiron S. p. A. 01/1999
乙肝大S抗原 （pre-S1, pre-S2, S）* 預防乙肝感染 Medeva Pharma 03/00 CHO
glycosylated recombinant diphteria toxin CRM197*，糖基化重組白喉毒素 預防肺炎球菌感染 Wyeth-Lederle 02/2001
Lyme disease vaccine，萊姆病疫苗 預防萊姆病 Wyeth-Lederle 02/2001 E coli.
* 帶*者為獲得EMEA批準而還未獲得FDA批準的生物技術藥物

3 中國批準的生物技術藥物
中國的生物制藥經過近20年的發展，取得了一些成績，但是與歐美相比，差距不是縮小了，而是落得更大。表3是我國SFDA批準上市的所有生物技術藥物（參考文獻[10]，有補充和修改），它反映了我國生物制藥的現狀；而表4是截止至2004年5月所有在中檢所完成或正在進行的生物技術藥物[9]，它不僅反映了我國生物制藥的現狀，更反映了我國生物制藥的未來，因為所有進行臨床前試驗、臨床試驗和生產的生物技術藥物都必須先通過中檢所的質量控制和檢定，即表4就是我國生物制藥的全部。
從表3和表4看我國生物制藥的現狀和未來，有以下特點（其中不少特點是非常令人憂慮的）：
3.1 大腸桿菌表達的產品占統治地位
歐美國家哺乳動物細胞表達的產品種類占60%-70%[8]，*占65%-70%以上[1]，并且這個比例還有迅速擴大的趨勢，2003年6月-2004年6月銷售額zui高的10個生物技術藥物中，哺乳動物細胞表達的產品占8個，并且年銷售額超過20億美元的前6位的生物技術藥物全部是哺乳動物細胞表達的產品[1]。而我國已批準上市的生物技術藥物中只有EPO、CHO表達的乙肝疫苗、p53重組*等為哺乳動物細胞表達的產品，而且在代表我國生物制藥未來的表4中也很難找到用哺乳動物細胞表達的產品，只有*原、*（但還處于臨床前研究）和幾家進口的產品如重組人促濾泡激素、重組人*、重組*為CHO表達的產品，與歐美的以CHO細胞為代表的哺乳動物細胞表達產品占優勢形成了鮮明對比，中國的生物制藥的未來不容樂觀。
3.2 同一產品生產廠家多、生產規模小，低水平重復建設浪費了大量寶貴資源。
由于大腸桿菌的發酵技術以及產物的純化技術都是相對簡單的生物制藥生產技術，容易掌握，而這些產品的基因及蛋白序列都沒有保護（生產工藝的幾乎對產品的開發沒有任何限制作用），因此大腸桿菌表達的干擾素、白介素、G-CSF、腫瘤壞死因子等生長因子在國內都是十幾家甚至幾十家生產商，而生產規模均在十幾克甚至幾克/年水平即實驗室規模，鮮有超過100g重組蛋白/年這種只能稱為中試規模生產能力的生產商。這種局面不僅浪費了大量的人力財力，導致許多涉足“鉆石產業”的生物制藥企業不僅沒有得到鉆石，只能勉強維持甚至入不敷出，而且使得我國有限的資源不能分配到真正有發展前途、代表生物制藥主流的以哺乳動物細胞表達的產品的研究、開發與生產上。
3.3 動物細胞大規模培養技術的高門檻嚴重阻礙了我國生物制藥產業的發展
由于動物細胞培養技術的復雜性，盡管EPO和乙肝疫苗的使用劑量只有微克級水平，但是我國批準上市的僅有的CHO細胞表達的兩種產品EPO和乙肝疫苗的生產還處于非常原始和初級的狀態，許多廠家甚至還是用轉瓶培養生產，可以說雖有20幾家EPO生產商，但無一家年生產能力達到20-30g/年（按EPOzui低售價60元/支計算，年產值5千萬-1億元）這種實驗室規模的產量。如果微克級劑量藥物的開發還困難重重，那么劑量在克級/人的抗體類藥物則在中國幾乎不可能生產。
而CHO表達的乙肝疫苗雖然早在1989年便獲得新藥證書，而且國家和企業也投入了巨資使其產業化，但是動物細胞大規模培養技術仍未很好解決，市場上至今仍難以看到基因重組乙肝疫苗（CHO）產品。事實上，CHO表達的乙肝疫苗產業化并非難事，如果能達到年產100g中試生產規模，便可以實現年產2千萬支疫苗（5?g/支，酵母表達的乙肝疫苗市場售價為9元/支），產值接近2億/年。要達到年產100g生產規模，若采用歐美發達國家常采用的批式培養模式及其相關技術，那么一般需要1000L左右規模的反應器，因為2002年動物細胞培養用的反應器總規模為500000升（不包括幾百升以下的中試規模反應器），而所有哺乳動物細胞培養生產的重組蛋白藥物小于200kg，生產成本則

在6000-10000美元/g重組蛋白藥物（視細胞的表達水平而定）。以tPA生產為例，其CHO工程細胞表達水平為50?g/（106cells?d）[11]，要達到10kg tPA/年的規模，需要6個7000L反應器[12]，加上幾級種子罐，總反應器規模超過50000L，即反應器生產能力為1kg重組蛋白/5000L反應器/年，加上我國基因重組技術水平所限，得到的工程細胞的表達水平一般比國外低幾倍，只有幾-十幾?g/（106cells?d），因此如果全盤照抄并且要全面熟練掌握國外極為昂貴和復雜的大規模動物細胞培養技術，要達到100g/年規模，反應器總規模起碼需要1000L以上，由于我國構建的工程細胞系的表達水平較美國低5-10倍，生產成本則可能達到60000美元/g重組蛋白藥物，這種生產成本連美國都無力承擔，如果照搬國外的動物細胞大規模培養技術，在中國發展以哺乳動物細胞表達為主流和趨勢的生物制藥產業是極不現實也是沒有前途的。
但是，我國的動物細胞培養技術并非一無是處。我們研究開發的用CHO細胞表達的*原（pro-UK）是與tPA相類似的用于治療急性心肌梗死的產品，現在已進入III期臨床試驗，使用劑量為50mg/人。在已完成的300多例II/III期臨床試驗中，TIMI II/III級開通率達到75%-80%，其中TIMI III級開通率超過55%，而副作用很小，是一種很理想的溶栓藥物。我們的CHO工程細胞系的表達水平只有5?g pro-UK /（106cells?d），與tPA相差10倍，對于50mg級/人使用劑量的產品，在國外這種表達水平的工程細胞系一般是沒有開發價值的，因為按照目前上所謂和zui通行的動物細胞大規模培養技術，用表達水平為5?g/（106cells?d）的細胞系生產10kg/年產品需要反應器的規模是500000升，即現在動物細胞反應器的總和。但是，早在1998年，我們研制的細胞大規模高密度培養技術便成功地利用工作體積為20L的反應器，在連續90天高密度培養中，獲得含130g以上的pro-UK上清2000L，純化獲得合格產品80g以上[13，14]，即采用這種培養技術，20L反應器的年生產能力可以達到200g pro-UK。若我們的工程細胞系的表達水平象國外tPA一樣達到50?g/（106cells?d），那么200L反應器的生產能力就可以達到10-20kg，即反應器的生產效率比國外t-PA采用的批式培養高幾百倍，這么高的反應器生產效率至今國內外都沒有別的報道。如果這種培養技術用于乙肝疫苗（CHO）生產，其產業化指日可待。
3.4 歐美出現拮抗作用為主的新生物技術藥物，而我國生物制藥仍是以細胞因子等激動劑為主
天然IL-1拮抗劑、單抗中和作用類、受體類TNFαRII:Fc，抑制HIV-1與CD4+細胞融合的融合蛋白Pro-542等以拮抗作用，在臨床治療中表現出副作用小、療效好等突出特點。而以細胞因子為代表的激動劑，可開發的空間已極為有限，相反中和某些細胞因子的拮抗劑卻成為歐美國家新藥研發的熱點。例如，美國FDA至今還未批準TNF-?上市[19]，但是批準了3種中和TNF-?的抗體和融合蛋白，分別是嵌合抗體Remicade、受體-Fc融合蛋白Enbre和l人源抗體Humira，前兩種產品的年銷售額均超過20億美元，而Humira也有望在1-2年內超過10億美元，還有多種TNF-?拮抗劑處于臨床試驗中[15]。又如，在美國沒有批準EGF進行臨床試驗[19]，但是拮抗EGF的兩種受體EGFR I和EGFR II的抗體Erbitux和Herceptin都已獲準上市[16-17]，它們在治療轉移性結腸癌或直腸癌和轉移性乳腺癌中有突出表現。
在中國由于構建基因工程哺乳動物細胞的生物技術上游技術和動物細胞大規模培養等下游技術的落后，拮抗劑類藥物的研究開發非常有限，而以大腸桿菌表達的細胞因子類產品卻如火如荼（見表4），這種過多重復研發低分子量、結構簡單的蛋白藥物，而基本放棄高分子量、結構復雜的蛋白質的表達和生產的做法，嚴重背離了生物制藥發展的主流，將對我國生物制藥的未來帶來嚴重危害。
3.5 仿制能力顯著不足，更遑論創新能力。
不少人認為，我國生物制藥的落后主要是沒有知識產權，這種說法是不全面的。事實上，許多生物技術藥物的基因和蛋白質序列是沒有的，而其生產工藝的對產品的開發限制非常有限，正如國外相同蛋白質序列的生長激素的生產商不下十家，但相互之間并沒侵權。退一步講，即便有保護，但2000年后許多生物技術藥物的已過期或即將過期[4, 18]，如EPO、tPA、胰島素、生長激素、干擾素-?、?、G-CSF、Cerezyme、Synagis等等，問題甚至成了我國生物制藥發展滯后的漂亮借口。
如果分析我國*的生物技術藥物，就能感到浮躁情緒濃重，甚至在許多學術論文中的宣傳嚴重背離了科學精神。帶*為我國不同于FDA和EMEA的產品，這些產品中極少有創新價值的產品，有的是在歐美進入臨床又被終止的，如EGF、bFGF，由于有致瘤傾向，FDA和EMEA都未批準上市，相反用于燒傷或潰瘍治療的rhPDGF則在歐美獲準上市，而角化細胞生長因子（KGF）則處于III期臨床試驗中[19]，而這兩種相對較難開發的產品在我國還未批準上市。而某種產品的突變體如IL-2突變體，并不象胰島素、EPO、tPA突變體那樣對產品性能產生質的影響[6]，而只是消除半*對產品折疊和復性的影響。毫無疑問，目前的溶栓藥物仍是t-PA及其突變體，鏈激酶（SK）和葡激酶（SAK）是兩種細菌性蛋白，使用時有引發強烈過敏反應的可能，只是價格便宜、容易生產而在中國等經濟相對落后的國家和地區有部分市場。在美國，這兩種產品都是天然提取產品，如制藥公司之一的AVENTIS生產的鏈激酶產品STREPTASE，由于市場原因，還沒有基因重組的SK或SAK產品進入臨床試驗（見美國制藥協會發布的2002年度所有在研的生物技術藥物的年度報告）[19]，因為即便在中國SK的市場也非常小，進口t-PA仍是心梗病人的，更何況是經濟發達的歐美國家。美國腫瘤研究所（National Cancer Institute）研制的p53重組*用于治療膠質瘤、肺癌等在2002年還處于I期臨床試驗[19]，并且因為嚴重的毒副作用等安全問題歐美等發達國家還一度終止了所有的基因治療臨床試驗，直到2004年7月才恢復[20]，因此在還沒有解決基因輸送準確定位問題之前，基因治療在歐美的發展前景都很不明朗。中國生物技術藥物中只有痢疾疫苗、霍亂疫苗等產品還可圈可點，這兩種產品歐美還處于臨床試驗之中。不過，歐美發達國家疫苗開發的重點一般集中在病毒性疫苗領域，細菌性疫苗主要集中在鼠疫、炭疽或傷寒等可制造生物恐怖的領域。
3.6 國外基因重組治療性抗體發展zui迅速，而我國仍停留在鼠源單抗層面
基因重組治療性抗體（包括受體-Fc融合蛋白等抗體樣分子）是生物制藥領域發展zui迅猛、銷售額zui高、產品種類zui多的一類產品[21-23]，是拉動生物制藥產業快速增長的主要力量。國外批準的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合、人源化或人源抗體，只有1986年批準的OK-T3、以及2002年批準的anti-CD20兩種交聯放射性核素的治療性單抗為鼠源抗體。由于鼠源抗體具有很強抗原性，其Fc段無法激發機體的補體激活的細胞毒效應（CDC）和抗體依賴性細胞毒效應（ADCC），在臨床治療中效果很差，曾一度使治療性抗體的開發陷入低潮[24]。只有在出現鼠源抗體人源化技術之后，治療性抗體的研究與開發才進入飛速發展期。目前有有7種抗體類產品位列銷售額前50位的生物技術藥物行列中，其中有四種進入了*位[6]，Remicade、Enbrel、Rituxan年銷售額都超過20億美元。目前抗體類藥物的銷售額已占整個生物技術藥物市場的1/5，而到2008年，抗體類藥物的年銷售額將達到200億美元，占生物技術藥物市場的1/3。
盡管抗體藥物的發展如火如荼，但我國抗體藥物的研發卻舉步維艱，至今還沒有一個人源化（基因工程）抗體藥物上市，其根本原因在于我國基因重組治療性抗體上游構建技術的嚴重落后，以及大量生產抗體的動物細胞大規模培養技術仍處于實驗室制備技術層面，即大量的鼠源單抗還是通過小鼠腹水這種難以控制質量的方法生產。
總之，我國目前生物制藥的發展嚴重偏離了生物制藥的發展方向，給人一種拾遺補缺的感覺，并沒有抓住生物制藥的主流，甚至和主流有漸行漸遠的傾向，這種發展是非常令人擔憂的。

表4 中檢所完成或正在進行的生物技術藥物質量研究情況
產品 狀況
重組產品類：
1. *a （rhIFN- a）
2. *b （rhIFN- b）
3. *g（rhIFN- g）
4. 重組* （rIFN-con）
5. *-2 （rhIL-2）
6. 突變型*-2 （rhIL-2）
7. *-3 （rhIL-3）
8. *-11（ rhIL-11）
9. *-1受體拮抗劑 （rhIL-1ra）
10. 重組人粒細胞集落刺激因子 （rhG-CSF）
11. 重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 （rhGM-CSF）
12. 重組人干細胞生長因子 （rhSCF）
13. 重組人紅細胞生成素 （rhEPO）
14. 重組人血小板生成素 （rhTPO）
15. * （rhEGF）
16. * （r-bFGF）
17. * （r-bFGF）
18. * （rhGH）
19. PEG-人生長激素（PEG-rhGH）
20. *（rhINSULIN）
21. 重組鏈激酶（rSK）
22. 重組葡激酶（rSAK）
23. 突變型重組人t-PA （r-PA）
24. 重組人*原 （rhPro-UK）
25. 重組水蛭素 （r-hrd）
26. 重組人腫瘤壞死因子a （rhTNFa）
27. 重組人腫瘤壞死因子b （rhTNFb）
28. 重組血管生成抑制因子 （Endostatin）
29. 重組人腦利鈉肽 （rhBNP）
30. 重組人骨形成蛋白（rhBPM-2）
31. PEG-干擾素（rhGH）
32. 重組TNFR:Fc（Enbrel）
33. 重組人HGF
34. 重組枯草芽孢桿菌纖溶酶
35. 天花粉蛋白突變體
36. 重組人*
37. 重組人*IX
38. 重組人*VIII
39. 重組人血小板衍生生長因子（rhPDGF）
40. TRAIL突變體
41. 重組人PEG-IL6
42. 重組人紐表位肽
43. 重組人紐蘭格林
44. 人降鈣素基因相關脂質體
45. 重組病毒趨化因子vMIP （抗HIV）
46. 重組人甲狀旁腺激素PTH1-34
47. 重組天冬酰胺酶
48. 重組人促濾泡激素
49. 重組人*
50. *注射液
51. 重組*
進口2家，國內13家生產
進口1家，國內3家申報或臨床
國內3家生產
進口1家，國內2家申報
國內11家生產
進口1家，國內5家臨床或生產
國內3家申報，臨床停止
進口1家，國內11家申報或臨床
國內4家臨床
進口3家，國內18家申報、臨床或生產
進口1家，國內19家申報、臨床或生產
國內2家臨床
進口2家，國內16家中試、臨床或生產
國內1家臨床
進口1家，國內4家生產
國內1家臨床
國內2家生產
進口3家，國內5家生產
國內1家申報
進口6家，國內5家生產
進口1家，國內3家生產
國內8家申報或、臨床或生產
進口2家，國內8家中試和臨床
國內3家臨床
國內8家申報
國內8家臨床或生產
國內1家臨床
國內2家臨床
國內2家臨床
國內2家臨床
進口1家
進口1家，國內3家申報或臨床
國內1家臨床前
國內1家臨床前
國內1家臨床前
國內1家申報
國內1家臨床前
國內1家臨床前
國內1家申報
國內1家申報，2家臨床前
國內1家臨床前
國內1家申報
國內1家申報
國內1家臨床
國內1家申報
國內5家申報或臨床
國內1家申報
進口1家
進口1家
進口1家
進口1家
疫苗類：
52. 重組乙肝疫苗
53. 重組痢疾雙價疫苗
54. 重組幽門螺旋桿菌亞單位疫苗
55. 重組霍亂毒素B亞單位疫苗
56. 合成肽乙肝疫苗
57. 重組戊肝疫苗
國內3家生產
國內1家生產
國內1家臨床
國內1家臨床
國內1家申報
國內1家申報
抗體類：
58. 治療用鼠抗人T淋巴細胞單抗（WuT3）
59. 診斷用鼠抗人T淋巴細胞單抗（WuT1、WuT6、 WuT9、 WuT11）
60. 肝癌單抗片段注射液（131I HAb18F（ab1）2）
61. 莫羅莫那CD3
62. 抗人白介素-8單抗冷霜
63. 注射用鼠抗人T淋巴細胞單抗（CD3）
64. 抗胃癌細胞單抗（3H11）
65. 鼠抗人乙腦單抗（TEV）
66. 鼠抗人a-干擾素單抗
67. 腫瘤壞死因子單克隆抗體注射液
國內1家生產
國內1家生產

國內1家臨床
國內1家生產
國內1家生產
國內1家生產
國內1家申報
國內1家申報
國內1家申報
進口1家
基因治療藥物：
68. Bcl-2反義硫代磷酸寡脫氧核苷酸
69. HIV DNA疫苗
70. VEGF DNA基因縫線
71. 重組腺病毒-IL-2基因治療制劑
72. 腺相關病毒-IX因子
73. 重組腺病毒-P53
74. 重組腺病毒-Endostatin
75. 重組增殖腺病毒
76. 重組腺病毒空殼
國內1家臨床前
國內1家臨床
國內1家臨床
國內1家臨床
國內1家臨床
國內1家生產
國內1家臨床前，1家申報
國內1家申報
國內1家臨床
體細胞治療產品：
77. 自體CIK細胞
78. 自體免疫活細胞
79. 自體樹突狀細胞
80. 異體羊胎免疫活細胞
81. 白細胞介素2基因工程化胃癌細胞
國內1家
國內1家
國內1家
國內1家
國內1家

4 結語
生物制藥是二十一世紀zui核心的高技術之一，當我們由于閉關鎖國而錯過工業革命的發展良機，由于十年文革而痛失信息技術革命帶來的黃金發展機遇的時候，我們沒有理由再次喪失生物技術帶來的一次飛躍式發展的機會。只要我們清醒認識到我們的差距，并找出限制我國生物制藥發展zui主要的瓶頸，尤其要發展動物細胞大規模培養技術和治療性抗體研究與開發的上中下游技術，我們一定能夠把握機會，實現跨越式發展。

（致謝：本文是2004年8月中國生物工程學會舉辦的“生物工程下游技術研討班”有關“大規模動物細胞培養技術”專題的部分資料的整理稿，衷心感謝中國生物工程學會的張樹鏞教授和張連琴老師提供的交流機會。）

參考文獻
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Comparison of Approval Biomedicines among USA, EU and China

Xianwen Hu1, Huipeng Chen1, Zhongming Tang2, Qingjun Ma1
（1. Beijing Institute of Biotechnology, Beijing 100071; 2. Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850）

Abstract: The approval biomedicines in USA, EU and China were summarized in this article by these criteria: （1） regarded as one drug if some biomedicines have the same amino acid sequences and were produced by the same expression system; （2） regarded as different products if produced by different expression systems, even though the products have the same amino acid sequences. USA is the leader of biopharmaceutical industry, 79 biotech drugs, which produced by genetic engineering, antibody technologies and cytotechnology, were approved by FDA （18 products expressed by E coli., 8 biotech drugs expressed by yeast, and 53 biomedicines produced by mammalian cell culture）, there are 64 recombinant therapeutic proteins among these 79 biomedicines. EMEA of EU has approved 49 recombinant enzymes, hormones and cytokines, 11 recombinant antibodies and 5 recombinant vaccines. About 60%-70% of recombinant protein biopharmaceuticals are expressed by mammalian cell in USA and EU. There are 27 biotech drugs approved by SFDA in China. All of the approval biopharmaceuticals in USA, EU and China were listed and compared in this reviews.
Keywords: biopharmaceutical industry, biotech drugs, comparison