“無限風光在險峰”，科學研究的道路從來都不是平坦的，唯有那些敢于破除固有桎梏，進行創(chuàng)新性研究的人才能走出自己的一條道路來，近期北京師范大學生命科學學院，中國醫(yī)學*，中科院微生物研究所等單位的研究人員在《細胞》（Cell）上發(fā)表了一項突破性成果：介導組蛋白通過特異的蛋白酶體降解的是乙?；皇瞧毡檎J為的泛素化修飾方式，這突破了原有理論的桎梏，為這一領(lǐng)域的研究開辟了一條新航道。領(lǐng)導這一研究的是北京師范大學邱小波教授，邱教授一直從事蛋白質(zhì)降解和細胞凋亡的研究，曾揭示了泛素連接酶Nrdp1介導的細胞凋亡抑制蛋白BRUCE的降解是引發(fā)細胞凋亡的新途徑，發(fā)現(xiàn)了具有促進去泛素化酶活性的蛋白酶體亞單位hRpn13等。為了更深入的了解這項重要的成果，生物通特了邱小波教授，就讀者感興趣的問題請教了他。
據(jù)介紹，人類的遺傳信息儲存于DNA。雖然人體所有體細胞DNA都一樣，其編碼基因的表達在不同細胞中卻不盡相同。那么，基因在不同類型的細胞中怎樣選擇性表達呢？人類DNA長達1.8米，通常纏繞在組蛋白上形成核小體，核小體經(jīng)進一步折疊將DNA包裝在小小的細胞核中。組蛋白起著DNA守護者的作用，決定著DNA上哪些基因可以表達。組蛋白自身有多種修飾，可能組成在細胞分裂時可遺傳至下一代的密碼，即“組蛋白密碼”，用以指導基因表達的表觀遺傳調(diào)控。
zui近科學家發(fā)現(xiàn)，已分化的人類體細胞經(jīng)過重編程變成具有可發(fā)育成個體潛力的細胞，該過程改變的就是表觀遺傳調(diào)控。細胞內(nèi)的各種分子常常處于不斷合成與降解的更新中，但為了保持遺傳信息的穩(wěn)定性，其DNA并不會降解。在體細胞中，作為DNA的守護者及表觀遺傳信息載體的組蛋白也一直被認為不會降解。
然而，邱小波團隊通過實驗發(fā)現(xiàn)，在精子發(fā)生和體細胞DNA損傷修復過程中，組蛋白均會降解，這修正了科學界關(guān)于體細胞組蛋白不降解的論點。在精子發(fā)生過程中，單倍體基因組中約96%的組蛋白zui終都會丟失，只有4％的組蛋白將其所載表觀遺傳信息傳給了下一代。精子中組蛋白的選擇性降解可能有利于清除可導致疾病的表觀遺傳標記，并避免清除從父代獲得的、有益的表觀遺傳印記。在病原菌感染、核輻射或某些致癌物影響下，細胞內(nèi)DNA常會發(fā)生損傷。如不及時修復DNA損傷，細胞可能會發(fā)生癌變，甚至危及存活。為了有效地修復損傷的DNA, 組蛋白必需從核小體中釋放出來，從而為DNA修復蛋白順利到達工作位點提供足夠的空間保障。所以，此時的組蛋白降解可確保損傷的DNA被及時修復，以維持細胞的遺傳信息穩(wěn)定。
這項研究發(fā)現(xiàn)乙酰化，而不是泛素化，介導了組蛋白通過特異的蛋白酶體降解。泛素化和乙?；謩e為兩種不同的蛋白翻譯后修飾，在基因表達的表觀遺傳調(diào)控中都起著重要的調(diào)控作用。如泛素化一樣，乙酰化不僅修飾組蛋白，還可以修飾眾多其它蛋白。目前已在七千多種人類蛋白中發(fā)現(xiàn)兩萬多個乙?；稽c。因此，這一發(fā)現(xiàn)將可能開辟關(guān)于乙?；閷У鞍踪|(zhì)降解研究的一個嶄新領(lǐng)域。并且該研究還揭示組蛋白去乙?；敢种苿┐龠MDNA雙鏈斷裂誘導的、由乙?；閷У慕M蛋白降解，增強細胞對DNA損傷的敏感性，促進細胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)為它們的臨床應用提供了重要基礎。生物通：組蛋白被認為是一種不易被機體降解的高度穩(wěn)定蛋白，但這一點也令不少科學家感到疑惑，因為如果組蛋白不像其他蛋白那樣被降解，那為什么細胞中沒有積累大量的組蛋白，貴研究組的這項重要發(fā)現(xiàn)從一個方面破解了這個謎題，令我們十分好奇的是，您的這項研究是從哪方面入手，揭示出了核心組蛋白的降解過程，不是通過泛素化（非經(jīng)典泛素化），而是乙?；哪?？邱教授：雖然體細胞的組蛋白通常非常穩(wěn)定，很難證明其降解，但在精子發(fā)生過程中組蛋白大量丟失，有理由認為此時它們是可降解的。所以，有些學者試圖揭秘精子發(fā)生過程中組蛋白降解機制。由于通常蛋白質(zhì)都是通過泛素介導的蛋白酶體通路降解，所以他們主要在尋找催化組蛋白多聚泛素化并促進其降解的泛素連接酶，但一直沒有成功。這時，我們在想，是不是組蛋白降解根本就不是泛素化介導的？
由于有理由相信，組蛋白仍然是由蛋白酶體降解的。我們就在想是否有特異的、不依賴于泛素化的蛋白酶體呢？由于精子發(fā)生過程中組蛋白大量丟失，我們就想到了從睪丸中提取這類蛋白酶體。幸運的是，睪丸中果然有特異的蛋白酶體。然而，它們不能有效降解泛素化蛋白，也不能有效降解未修飾的組蛋白。這表明，如果這些特異蛋白酶體能在體內(nèi)降解組蛋白，這些組蛋白 可能需要特定的其它修飾。但這是什么修飾呢？因為乙?；鶊F可中和組蛋白中的正電荷，從而使組蛋白更易從DNA中脫離出來，我們這時就想到了乙?；?。有趣的是，睪丸中特異蛋白酶體通過特殊的激活因子PA200確實能識別乙?；慕M蛋白并促進它們的降解。由于體細胞中也PA200, 我們也就有了研究體細胞中乙酰化介導的組蛋白降解的線索。zui終實驗結(jié)果表明，體細胞中的組蛋白在DNA損傷修復時，也能通過乙?；閷У牡鞍酌阁w通路降解。生物通：數(shù)十年的研究已證實了組蛋白和其翻譯后修飾在基因調(diào)控，以及將這些改變傳遞到下一代細胞中的重要性。精子作為受精卵組成的一部分，其重要性不言而喻，您的這項研究在精子發(fā)生過程中得到了驗證，并指出其中只有少量的組蛋白相關(guān)表觀遺傳信息傳遞給了下一代，那么這個選擇過程是如何進行的呢？細胞如何知道哪些信息需要降解，哪些不需要呢？邱教授：我們并不是*個發(fā)現(xiàn)精子中只有少量組蛋白可傳給下一代，該現(xiàn)象在上世紀70年代就有人發(fā)現(xiàn)了，我們只是發(fā)現(xiàn)它們通過蛋白酶體降解的機理。至于如何選擇，非常復雜。我們?nèi)栽谘芯恐小?br />生物通：組蛋白乙?；腿ヒ阴；c基因調(diào)控關(guān)系密切，這項研究發(fā)現(xiàn)的這種由PA200介導的乙?；到膺^程，與常見的乙酰化修飾過程存在差異嗎？
邱教授：乙?；揎椷^程可能沒有太多的特殊性，可能只是PA200識別乙酰化的機制與其它的乙?；Y(jié)合蛋白不一樣。
生物通：我們知道，組蛋白的乙酰化與其他的泛素化，甲基化修飾等之間也存在關(guān)聯(lián)，那么這種乙?；到膺^程，是否也涉及或者影響到了其他的修飾方式呢？
邱教授：我們有數(shù)據(jù)顯示乙?；閷У慕M蛋白降解仍可能需要其它修飾的輔助作用。
生物通：此前同樣是發(fā)表在Cell雜志上一篇文章中，中科院的劉江博士等人發(fā)現(xiàn)精子的表觀遺傳修飾影響了早期胚胎發(fā)育，您認為在精子發(fā)生過程中出現(xiàn)的組蛋白降解，是否也會影響到胚胎發(fā)育呢？
邱教授：劉江博士的研究也非常重要，精子DNA甲基化的強勢作用可能正好彌補了精子中組蛋白稀缺的不足。但剩余的精子組蛋白，盡管很少，應仍在胚胎發(fā)育中起著重要的作用。同時，卵子中仍有大量的組蛋白，是不是在胚胎發(fā)育中起到補充作用呢？ 來源：生物通