生物通報道  來自德克薩斯大學MD安德森癌癥和腫瘤中心的研究人員，在新研究中揭示了EGFR前所未知的一個新功能：其在缺氧應答中通過磷酸化AGO2抑制了腫瘤抑制因子樣miRNA成熟。這一研究為深入了解癌癥應激反應中miRNA合成的調控機制指明了新方向，具有重要的潛在臨床意義。相關論文發表在5月16日的《自然》（Nature）雜志上。領導這一研究的是德克薩斯大學MD安德森癌癥和腫瘤中心的洪明奇（Mien-Chie Hung）教授，其主要研究腫瘤機制及靶向治療，是世界的腫瘤學，并且是EGFR2 （Her-2/neu）的主要發現者之一。洪明奇教授還是美洲華人生物科學會（SCBA）的發起者之一和原主席、以及世界癌癥期刊Cancer Cell雜志的發起人。2002年成為中國臺灣“中研院院士”。已發表SCI論文400余篇，其中Science、Cell和Nature 及子刊通訊作者30余篇。
MicroRNAs （miRNAs）是一類長度在19－24 個核苷酸（nt）左右的內源性非編碼小分子單鏈RNA, 在進化過程中高度保守, 能通過與靶基因mRNA特異性的堿基互補配對, 引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻譯, 廣泛地負調控靶基因的表達。影響了從發育、生理到應激反應幾乎所有的生物學過程。 成熟的miRNA是較長的初級轉錄產物經過兩步加工過程，由一系列核酸酶的剪切加工而產生。初級轉錄物稱pri-miRNA，長度從幾百到幾千個堿基不等。Pri-miRNA經剪切產生約70個堿基的miRNA前體，即pre-miRNA。 pre-miRNA經進一步剪切，zui后形成長度較短的功能性成熟miRNA。
越來越多的證據表明，miRNAs異常與多種病理過程相關。相關miRNA發生突變，激活相關癌基因表達或引發抑癌基因缺失，就可導致癌癥發生。此外，近來的研究也發現，miRNAs參與調控了細胞對于缺氧等廣泛的壓力應答。而缺氧是癌癥微環境的基本特征之一，也是決定癌癥惡性發展的重要因素。目前對于腫瘤細胞響應壓力，有效協調和特異性影響miRNA表達及功能的機制仍知之甚少，解析miRNA生物合成機器的上游調控因子對于深入了解這一機制具有重要的意義。在這篇文章中，研究人員證實人類癌癥特征性的表皮生長因子受體EGFR，在缺氧應激反應中通過促使AGO2 Tyr 393位點磷酸化，抑制了特異性腫瘤抑制因子樣miRNAs成熟。缺氧促進了EGFR和AGO2之間結合，導致AGO2-Y393磷酸化水平增高，轉而減少了Dicer結合AGO2，抑制了將前體miRNAs加工為成熟miRNAs。研究人員還發現，前體miRNAs的長環（long-loop）結構是磷酸化Y393-AGO2介導的miRNAs成熟抑制效應的一個關鍵調控元件。此外，他們還證實AGO2-Y393磷酸化作用介導了低氧條件下EGFR促進細胞存活及侵襲性，并與乳腺癌患者的總體存活不良相關。
新研究發現了EGFR在miRNA成熟過程中一個前所未知的功能，揭示了EGFR有可能通過翻譯后修飾充當了AGO2調控因子及其分子機制。這些研究結果表明miRNA生物合成調控是腫瘤細胞一個重要的應激反應機制，這對于了解癌癥的病理及治療研發有可能具有重要的潛在臨床意義。來源：生物通