生物通報道：來自復旦大學附屬中山醫院，中科院上海藥物研究所的研究人員發表了題為“The Role of Polymeric Immunoglobulin Receptor in Inflammation-Induced Tumor Metastasis of Human Hepatocellular Carcinoma”的文章，獲得了肝炎-肝癌惡性轉化與肝癌復發轉移生物標志物研究方面的新進展，相關成果公布在腫瘤研究領域J Natl Cancer Inst雜志上。

文章的通訊作者是復旦大學附屬中山醫院樊嘉教授，中科院上海藥物研究所耿美玉研究員和丁健研究員，其中樊嘉教授早年畢業于原上海醫科大學，1997年*入選“上海市衛生系統百名跨世紀學科帶頭人培養計劃”，曾以訪問學者身份赴美國匹茲堡大學移植中心從事肝移植及肝臟外科臨床研究。2005年入選“上海市醫學人才培養計劃”及“上海市百名人才培養計劃”。
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肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，是我國位居第二的癌癥“殺手”，常見于中年男性。因其惡性度高、病情進展快，病人早期一般沒有什么不適，一旦出現癥狀就診，往往已屬中晚期。故治療難度大、療效差，一般發病后生存時間僅為6個月，人稱“癌中*”。
目前，手術切除仍是肝癌的治療方式，但術后的高復發率和轉移率是制約肝癌病人生存率的瓶頸。近年來，越來越多的研究表明，上皮細胞間充質轉化（EMT）作為鏈接“炎癌轉化”的重要紐帶，在促進腫瘤轉移、腫瘤耐藥以及腫瘤干性維持中發揮關鍵作用。

多聚免疫球蛋白受體pIgR是I型跨膜糖蛋白受體，通過感受炎性微環境介導細胞內多聚免疫球蛋白A和多聚免疫球蛋白M的極性轉運，在先天與后天免疫中均發揮重要作用。

在這篇文章中，研究人員發現高表達pIgR在體內外均顯著誘導肝癌細胞的上皮細胞間充質轉化，促進肝癌的早期復發與轉移。深入機制探討表明，pIgR通過在早期內涵體以Smad2為橋梁募集活化Smad復合物，誘發EMT的發生；功能區域剖析結果顯示，pIgR胞內段的Ser682與Ser734兩個殘基在EMT轉化事件中發揮關鍵作用，特別值得指出的是，與pIgR轉運功能密切相關的胞外段以及胞內段的Tyr677、Tyr743、Ser673和Ser735四個氨基酸殘基均不參與pIgR的EMT惡性轉化過程。為了探究pIgR表達與肝癌預后的關聯性，通過與中山醫院樊嘉課題組合作，發現pIgR高表達與肝癌預后密切相關，在HBV陽性肝癌病人中意義尤為顯著。進一步分析表明，pIgR是肝癌早期復發轉移的獨立預測標志物。

這項研究工作挑戰了對pIgR傳統功能認識的局限，為重新定義免疫球蛋白受體家族的“非經典功能”奠定了重要的理論基礎，為“炎癌轉化”提供了一個全新的研究視角，為免疫球蛋白受體的免疫防御與免疫背叛的兩面性研究提供了重要范例。

J Natl Cancer Inst雜志同期，來自M.D.安德森癌癥中心的Sendurai A Mani博士以pIgR: Frenemy of inflammation, EMT, and HCC progression為題，對該研究進行了述評，認為不同于pIgR傳統的免疫防御功能，該研究報道了*免疫球蛋白受體pIgR作為關鍵的炎癥介導者，通過誘導EMT促進了肝炎向肝癌的轉移轉化，在肝癌耐藥及肝癌干性維持方面可能發揮著重要的調控作用；pIgR作為肝癌早期復發轉移的獨立預測標志物，為肝癌的早期診斷和治療提供了分子標志物與靶標，對規避治療風險具有重要的指導意義；同時，pIgR介導免疫球蛋白轉運與EMT惡性轉化功能域的不同，為特異性靶向pIgR介導EMT提供了重要的干預策略，這種選擇性作用模式可能是賦予其發揮抗腫瘤復發轉移、克服非特異性靶向免疫轉運功能所致毒副作用的關鍵。
原文摘要：
The Role of Polymeric Immunoglobulin Receptor in Inflammation-Induced Tumor Metastasis of Human Hepatocellular Carcinoma
Abstract

Background Expression of the polymeric immunoglobulin receptor （pIgR）, a transporter of polymeric IgA and IgM, is commonly increased in response to viral or bacterial infections, linking innate and adaptive immunity. Abnormal expression of pIgR in cancer was also observed, but its clinical relevance remains uncertain.
Methods A human hepatocellular carcinoma （HCC） tissue microarray （n = 254） was used to investigate the association between pIgR expression and early recurrence. An experimental lung metastasis model using severe combined immune-deficient mice was applied to determine the metastatic potential of Madin–Darby canine kidney （n = 5 mice per group） and SMMC-7721 （n = 12 mice per group） cells overexpressing pIgR vs control cells. RNA interference, immunoprecipitation, and immunoblotting were performed to investigate the potential role for pIgR in the induction of epithelial–mesenchymal transition （EMT）. In vitro studies （co-immunoprecipitation, immunoblotting, and migration, invasion, and adhesion assays） were used to determine the mechanisms behind pIgR-mediated metastasis. All statistical tests were two-sided.

Results High expression of pIgR was statistically significantly associated with early recurrence in early-stage HCC and in hepatitis B surface antigen–positive HCC patients （log-rank P = .02）. Mice injected with pIgR-overexpressing cells had a statistically significantly higher number of lung metastases compared with respective control cells （Madin–Darby canine kidney cells: pIgR mean = 29.4 metastatic nodules per lung vs control mean = 0.0 metastatic nodules per lung, difference = 29.4 metastatic nodules per lung, 95% confidence interval = 13.0 to 45.8, P = .001; SMMC-7721 cells: pIgR mean = 10.4 metastatic nodules per lung vs control mean = 2.2 metastatic nodules per lung, difference = 8.2 metastatic nodules per lung, 95% confidence interval = 1.0 to 15.5, P = .03）. Furthermore, high expression of pIgR was sufficient to induce EMT through activation of Smad signaling.
Conclusions pIgR plays a role in the induction of EMT. Our results identify pIgR as a potential link between hepatitis B virus–derived hepatitis and HCC metastasis and provide evidence in support of pIgR as a prognostic biomarker for HCC and a potential therapeutic target.

作者簡介：
樊嘉，男，1958年出生，教授，主任醫師，博士生導師。現任復旦大學附屬中山醫院副院長、肝外科主任、復旦大學器官移植中心副主任、復旦大學上海醫學院腫瘤學系副主任、上海市肝腫瘤臨床醫學中心副主任。1995年畢業于原上海醫科大學研究生院，獲博士學位。1997年*入選“上海市衛生系統百名跨世紀學科帶頭人培養計劃”。1999年-2000年以訪問學者身份赴美國匹茲堡大學移植中心從事肝移植及肝臟外科臨床研究。2005年入選“上海市醫學人才培養計劃”及“上海市百名人才培養計劃”。

現為中華醫學會腫瘤分會常委、中華外科學會肝臟學組委員、中國抗癌協會肝癌專業委員會副主任委員、上海市抗癌協會副理事長、上海市醫學會腫瘤分會副主任委員、上海市醫學會器官移植分會委員、美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員、美國臨床外科學會（SSO）會員及肝膽胰協會委員。擔任《中華外科雜志》、《中華肝膽外科雜志》、《中華實驗外科雜志》、《中華消化外科雜志》、《中國實用外科雜志》、《肝膽胰外科雜志》、《腹部外科雜志》、《外科理論與實踐雜志》、《肝膽外科雜志》、《消化外科雜志》、《中國臨床醫學雜志》等15本雜志副主編、編委。

擅長肝臟腫瘤外科診療及肝臟移植，累計完成近4000例肝腫瘤手術，其中疑難、危重、復雜肝腫瘤手術2000余例次，對難切性肝癌包括巨大肝癌、肝門區肝癌、尾狀葉肝癌、累及下腔靜脈肝癌、合并門靜脈主干癌栓、腔靜脈癌栓肝癌及累及周圍臟器肝癌的聯合臟器切除等積累了豐富的經驗。國內外開創針對影響肝癌患者生存重要因素―門靜脈癌栓的*，制定了優化治療方案，使1年生存率提高了25%，5年生存率提高了10％，經同行鑒定達水平。積極應用外科新技術并改進部分手術技術，已成功開展肝腫瘤*治療。手術技巧熟練，操作細致，出血少，手術切除率及療效居國內。

截至2006年12月，主持并完成肝臟移植500余例，其中包括亞洲*成人肝心聯合移植、中國*經典劈裂式肝移植術、上海市*成人－成人右半肝活體肝移植、上海市*、二例成人－兒童活體肝移植、國內年齡zui小及年齡zui大受體肝移植、肝腎聯合臟器移植術等，技術難度及療效均達國內水平。對肝癌肝移植進行了系統研究，確立了適合我國國情的肝癌肝移植適應證-“上海復旦標準”，并對降低肝癌肝移植術后腫瘤復發轉移形成了一套行之有效的防治方案。

主持國家自然科學基金1項；負責上海市科委重大科技攻關課題5項、*高校博士點專項基金1項；參與負責或主要參與“863”、“973”、“九五、十五”攻關、上海市醫學專業、中華醫學基金、復旦大學“985”、“211工程”一期、二期等項目研究。

近年來在及國內核心期刊上發表論文120余篇，其中SCI論文15篇。作為副主編撰寫《*并發癥的預防和處理》，參與編寫《原發性肝癌》第二版、《實用肝膽腫瘤外科學》、《肝癌轉移復發的基礎與臨床》、《中國常見惡性腫瘤診療常規―肝癌》、《手術創新及意外處理》等專著10余部。多次應邀主持及國內學術會議并作大會專題報告。
 

作為*完成人獲上海市科技進步獎一等獎、中華醫學科技獎二等獎、*提名國家科技進步獎二等獎、上海市醫學科技獎二等獎、上海市發明獎選拔賽一、二等獎、上海臨床醫療成果獎三等獎；作為第二完成人獲*科技進步二等獎；作為第三完成人獲上海市科技進步二等獎及上海市醫學科技獎一等獎。曾榮獲“衛生部有突出貢獻中輕年專家”、上海市“技術創新能手”、全國教師－寶鋼教育獎、明治乳業生命科學獎獎、勵樹雄教育衛生獎等多項稱號及獎勵。

來源：生物通