生物通報道  近日來自北京生命科學研究所的研究人員在新研究證實一類存在于巨噬細胞中的先天性免疫受體分子能夠直接識別來自病原菌的鞭毛蛋白分子和三型分泌系統(tǒng)的組成蛋白分子進而激活炎癥小體介導的巨噬細胞免疫反應。這一研究成果在線發(fā)表在9月14日的《自然》（Nature）雜志上。

文章的通訊作者是北京生命科學研究所研究員邵峰博士，博士研究生趙越和楊杰凌為本文共同*作者。文章的其他作者還包括研究生石建金、鞏乙南和徐浩，以及邵峰小組的陸秋鶴博士和技術員柳麗萍。此項研究獲得了*973和北京市科委資助。

真核生物的天然免疫系統(tǒng)是保護機體免受外來微生物侵害的*道防線。天然免疫系統(tǒng)一方面可以通過炎癥反應等機制直接清除感染，另一方面還可誘導獲得性免疫系統(tǒng)的活化，進而激發(fā)更加和特異性的免疫反應。獲得性免疫系統(tǒng)通常依賴基因重排產生的克隆化的淋巴細胞表面受體對各種各外來抗原產生特異性的應答，而天然免疫系統(tǒng)依靠為數很少的模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRRs）來識別細菌，病毒等外來微生物。

自1989年Charles Janeway在冷泉港會議上提出模式識別受體假說以來，在高等動物中迄今已經發(fā)現(xiàn)了三大家族的模式識別受體，分別是Toll-樣受體（TLR）、*誘導基因-樣受體（RLR）和Nod受體（NLR）。其中NLR是一種具有識別入侵病原體和激活先天免疫反應重要功能的胞內模式識別受體。在識別微生物成分后，某些NLR會形成胞漿的多蛋白復合物，稱之為炎癥小體（inflammasome），通過招募、裂解和激活炎性Caspase-1進而導致白介素（IL-1β和IL-18）等炎癥因子的成熟和分泌以及一種稱為“pyrotosis”的特殊細胞死亡的發(fā)生，從而抵御致病菌侵襲。此前的研究僅僅知道個別NOD樣受體分子（比如NLRC4）能夠感受特定的病原菌分子（如鞭毛蛋白分子和三型分泌系統(tǒng)的組成蛋白分子），但還未有任何NOD樣分子被證明為具有受體的功能，在激活炎癥小體信號通路中起作用。

在這篇文章中，研究人員報道了一類叫做NAIP的、具有BIR結構域的新型NOD樣受體分子，并證實了這類分子具有受體的功能，可以直接識別和結合來自病原菌的不同配體分子。小鼠的基因組編碼7個NAIP家族的蛋白分子，其中4個（NAIP1, NAIP2, NAIP5和NAIP6）在通常使用的實驗小鼠品系有表達。該文章通過大量的生物化學和細胞生物學的實驗證明了NAIP5以及和NAIP5zui為相似的NAIP6能夠特異性識別并直接結合病原菌的鞭毛蛋白分子，從而通過和NLRC4發(fā)生進一步相互作用進而激活Caspase-1和炎癥小體介導的巨噬細胞先天性免疫反應。利用噬肺軍團菌以及沙門氏菌的遺傳敲除和感染的實驗，他們也證明了NAIP5在巨噬細胞感受鞭毛蛋白分子進而激活caspase-1炎癥信號通路中*的作用。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)NAIP2具有和NAIP5類似的，作為受體分子介導NLRC4炎癥小體組裝和激活的功能，但NAIP2并不識別鞭毛蛋白，而是特異性識別三型分泌系統(tǒng)的基座組成蛋白分子（rod component），進而和NLRC4組裝成活性的炎癥小體。這種由NAIP2介導的炎癥小體的激活在巨噬細胞感受和拮抗腸致病大腸桿菌和沙門氏菌的感染中起到重要的作用。

與小鼠不同的是，人的基因組只編碼一個NAIP家族分子（hNAIP）。他們發(fā)現(xiàn)人源的巨噬細胞對鞭毛蛋白和三型分泌系統(tǒng)的基座蛋白分子都沒有響應，卻對一種叫做紫花色桿菌（Chromobacterium violaceum）的病原菌感染有很強的反應，進一步通過對紫花色桿菌的遺傳敲除分析，研究人員發(fā)現(xiàn)紫花色桿菌引起的炎癥小體的激活是由于人的hNAIP也可以作為受體分子特異性識別三型分泌系統(tǒng)的另外一個用于形成通道的“Needle”蛋白分子。進一步的實驗發(fā)現(xiàn)，和基座蛋白分子一樣，很多來自不同病原菌的三型分泌系統(tǒng)的“Needle”蛋白分子都具有刺激炎癥小體介導的先天性免疫反應的活性。

這項研究確立了小鼠的NAIP5分子是感受和識別病原菌鞭毛蛋白分子的胞內免疫受體，同時也確立了整個NAIP家族的NOD樣蛋白分子是一類普遍的可以感受不同病原菌分子、進而激活由NLRC4介導的炎癥小體的受體分子。另外，這項研究工作也明確提出了病原菌三型分泌系統(tǒng)本身也是一類會被宿主免疫系統(tǒng)感受的病原菌模式分子（pathogen-associated molecular patterns, PAMP），不同的三型分泌系統(tǒng)組成分子分別由不同的NAIP家族受體分子所識別。該研究成果也預示其它的NAIP家族成員很可能是識別其它類似病原菌分子的炎癥小體受體分子。整個研究工作對深入理解和揭示炎癥小體介導的先天性免疫信號通路的機制有著重要的指導意義和極大的推動作用。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

The NLRC4 inflammasome receptors for bacterial flagellin and type III secretion apparatus

Inflammasomes are large cytoplasmic complexes that sense microbial infections/danger molecules and induce caspase-1 activation-dependent cytokine production and macrophage inflammatory death1, 2. The inflammasome assembled by the NOD-like receptor （NLR） protein NLRC4 responds to bacterial flagellin and a conserved type III secretion system （TTSS） rod component3, 4, 5. How the NLRC4 inflammasome detects the two bacterial products and the molecular mechanism of NLRC4 inflammasome activation are not understood. Here we show that NAIP5, a BIR-domain NLR protein required for Legionella pneumophila replication in mouse macrophages6, is a universal component of the flagellin–NLRC4 pathway. NAIP5 directly and specifically interacted with flagellin, which determined the inflammasome-stimulation activities of different bacterial flagellins. NAIP5 engagement by flagellin promoted a physical NAIP5–NLRC4 association, rendering full reconstitution of a flagellin-responsive NLRC4 inflammasome in non-macrophage cells. The related NAIP2 functioned analogously to NAIP5, serving as a specific inflammasome receptor for TTSS rod proteins such as Salmonella PrgJ and Burkholderia BsaK. Genetic analysis of Chromobacterium violaceum infection revealed that the TTSS needle protein CprI can stimulate NLRC4 inflammasome activation in human macrophages. Similarly, CprI is specifically recognized by human NAIP, the sole NAIP family member in human. The finding that NAIP proteins are inflammasome receptors for bacterial flagellin and TTSS apparatus components further predicts that the remaining NAIP family members may recognize other unidentified microbial products to activate NLRC4 inflammasome-mediated innate immunity.

作者簡介：

邵峰

北京生命科學研究所研究員

學歷:
1996年7月：北京大學技術物理系應用化學專業(yè) 獲理學學士學位；
1999年6月：*生物物理研究所 獲理學碩士學位；
2003年4月：美國密西根大學醫(yī)學院生物化學系 獲哲學博士學位。

主要科研經歷:
1996-1999年，*生物物理研究所碩士研究生（指導老師：Dr．王大成，*院士）；
1999-2003年，美國密西根大學醫(yī)學院生物化學系博士研究生助理及美國加洲大學圣地亞哥分校醫(yī)學院博士后（指導老師：Dr. Jack Dixon，美國*院士）；
2004-2005年6月，美國哈佛大學醫(yī)學院及Damon Runyon癌癥研究基金會博士后（指導老師：Dr. Marc Kirschner，美國*院士）；
2005年7月至今：北京生命科學研究所實驗室主任，研究員，博士生導師。

研究方向和主要學術成就：
主要從事病原細菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子機制研究。近年來在對葉爾氏菌（Yersinia）、假單胞桿菌（Pseudomonas syringe）以及志賀氏痢疾桿菌（Shigella）的感染機制研究方面取得了突出成績。

主要獎勵，應邀學術報告及擔任學術刊物編委情況:
2003年獲得美國密西根大學Horace H. Rackham 博士論文獎及由Fred Hutchinson癌癥研究中心在全美范圍內頒發(fā)的Harold M. Weintraub研究生獎；2004年獲得美國Damon Runyon 癌癥研究基金會的Damon Runyon 博士后獎學金；2007年獲得澳大利亞的Lorne 蛋白質大會頒發(fā)的青年科學家獎（Young Investigator Award）。

多次應邀在包括Gordon Research Conference，美國生化和分子生物學學會年度大會，華人生物學家學會/吳瑞協(xié)會學術會議，及中澳生物醫(yī)學研討會等重要學術會議上作學術報告。

2008年應邀擔任BMC Microbiology雜志的Associate Editor。

來源：生物通