哈爾濱醫科大學生物信息科學與技術學院開發了一種新的計算表觀基因組學方法，可以預測新的染色質修飾協同關系，提供了新的可驗證的實驗假設。此外，該研究還發現染色質修飾模式與基因組元件及功能基因組學指標有緊密的關系。同時也為染色質修飾協同作用理論提供了有力的補充。這一研究成果公布在近期《PLoS ONE》上。

這項研究由哈醫大生物信息科學與技術學院張巖教授領導完成，張巖教授畢業于日本新瀉大學（博士學位），2008年開始從事表觀基因組學研究，目前在哈醫大任碩士生導師。文章的*作者是張巖教授的在讀碩士生呂杰。

組蛋白修飾是表觀遺傳學領域的重要方面。已知人類的四種核心組蛋白的末端可發生上百種不同的化學修飾，包括甲基化、乙酰化、磷酸化等。這些組蛋白修飾可影響基因的轉錄、翻譯等過程。但重要的組蛋白修飾大多位于組蛋白H3的末端。高通量方法研究組蛋白修飾在zui近幾年內較為流行。

zui近的研究表明不同的組蛋白修飾之間存在協同或拮抗影響基因轉錄的作用。但是組蛋白修飾的個數偏多增加了分析修飾之間相互作用的維度，造成了計算上的困難。另外，多維的網絡分析工具的匱乏也影響了染色質分析的準確性。基于這些困難，張巖教授等人開發了新的染色質修飾相互作用關系的預測管線。盡管DNA甲基化是DNA上發生的化學修飾，但在各種甲基轉移酶的作用下與組蛋白修飾之間也存在相互作用。基于這個生物學上的機制，研究人員利用DNA甲基化與各種組蛋白修飾的位置上的關系生成了臨近性度量譜（Closeness Measure Profile）。該數據譜的一部分是由臨近性測度CM值組成的，其余由三個基因組特征和DNA甲基化的量化值組成。通過特征選擇，可發現與DNA甲基化狀態相關的組蛋白修飾和基因組特征子集，將這部分子集有關的子譜應用于各種分析方法有望得到染色質修飾的關系。

研究人員使用得到的對甲基化有貢獻的組蛋白修飾、一種基因組特征和DNA甲基化狀態進行接下來的分析。研究人員使用貝葉斯網絡算法的軟件得到了一張染色質修飾全景圖，從中他們發現組蛋白甲基化、乙酰化各自成團出現。整個網絡呈現了一種互作集中在少數修飾的模式。此外，研究人員對子譜應用聚類算法發現了9個模塊，有趣的是，這些模塊擁有很不相同的但與期望一致的基因表達和功能注釋，但模式相似性和功能相似性都很高，說明找到了功能相關的模塊。在這些模塊的基礎上，進一步得到了功能相關的染色質互作模式。與全景圖譜進行比較，可得到組成性的染色質修飾互作模式和模塊特異的互作模式。這些成果可供今后的實驗設計參考。

原文摘要：

Discovering Cooperative Relationships of Chromatin Modifications in Human T Cells Based on a Proposed Closeness Measure

Background: Eukaryotic transcription is accompanied by combinatorial chromatin modifications that serve as functional epigenetic markers. Composition of chromatin modifications specifies histone codes that regulate the associated gene. Discovering novel chromatin regulatory relationships are of general interest.

Methodology/Principal Findings: Based on the premise that the interaction of chromatin modifications is hypothesized to influence CpG methylation, we present a closeness measure to characterize the regulatory interactions of epigenomic features. The closeness measure is applied to genome-wide CpG methylation and histone modification datasets in human CD4+T cells to select a subset of potential features. To uncover epigenomic and genomic patterns, CpG loci are clustered into nine modules associated with distinct chromatin and genomic signatures based on terms of biological function. We then performed Bayesian network inference to uncover inherent regulatory relationships from the feature selected closeness measure profile and all nine module-specific profiles respectively. The global and module-specific network exhibits topological proximity and modularity. We found that the regulatory patterns of chromatin modifications differ significantly across modules and that distinct patterns are related to specific transcriptional levels and biological function. DNA methylation and genomic features are found to have little regulatory function. The regulatory relationships were partly validated by literature reviews. We also used partial correlation analysis in other cells to verify novel regulatory relationships.

Conclusions/Significance: The interactions among chromatin modifications and genomic elements characterized by a closeness measure help elucidate cooperative patterns of chromatin modification in transcriptional regulation and help decipher complex histone codes.

來源：生物通