近日由美國賓夕法尼亞大學醫學院皮膚病學和細胞發育生物學教授Sarah Millar領導的一個科研小組證實一對組蛋白去乙酰化酶（Histone deacety-lases,HDACs）在哺乳動物皮膚的正常形成中發揮關鍵性的作用。研究結果發表在《發育細胞》（Developmental Cell）雜志上。

    “新發現不僅揭示了關于皮膚發育分子過程的信息，還為我們提供了一個有潛力的抗癌策略：通過抑制這些HDAC酶從而阻斷那些包含胚胎皮膚相似細胞的腫瘤的生長，”Millar說。

    人體皮膚的zui外層又稱為表皮是機體防止感染和脫水的重要屏障。表皮是一種復層結構，表皮zui底層的干祖細胞可不斷分裂以補充zui上層隨皮膚脫落而喪失的細胞。表皮起源于覆蓋在脊椎動物胚胎上的表面外胚層，

    Millar研究小組對表面外胚層變成表皮的機制非常感興趣。研究人員決定將研究重點集中到可調控染色質接近性從而控制基因表達的酶上。在生物中，染色質通常是以核小體為單位組成，每個核小體中的DNA都環繞著一個組蛋白核心。這一結構的緊密程度可影響基因的表達。緊密纏繞的染色質區域的基因通常難以接近并受到抑制，而處于“開放”或“松散”區域的基因則容易被激活。

    組蛋白去乙酰化酶是一類在染色體的結構修飾和基因表達調控發揮重要作用的蛋白酶。一般情況下,組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特異結合，激活基因的轉錄。在細胞核內，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙酰化過程處于動態平衡，并由組蛋白乙酰化轉移酶（histone acetyltransferase, HAT）和組蛋白去乙酰化酶共同調控。HAT將乙酰*的乙酰基轉移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，HDAC使組蛋白去乙酰化，與帶負電荷的DNA緊密結合，染色質致密卷曲，基因的轉錄受到抑制。從前的研究表明組蛋白乙酰化作用有可能在表皮發育中發揮著重要的作用，然而對于其確切功能卻不清楚。

    論文的*作者賓夕法尼亞大學的博士生Matthew LeBoeuf在新研究中敲除了小鼠胚胎表面外胚層中的兩個HDACs基因，發現當缺乏HDAC1和HDAC2時，表皮不能分化，并導致胚胎在出生時死亡。“除了通常我們知道的緊實染色質特殊區域的功能外，這些去乙酰酶對于皮膚發育也是必要的，”Millar說。

    當研究人員檢測這些突變小鼠時，發現這些小鼠除有表皮缺陷，胚胎亦無法發育形成毛囊、舌乳頭、眼瞼和牙齒等結構，這些缺陷表明還存在另一個基因p63的缺失。

    p63基因是一種可激活或抑制下游基因表達的轉錄因子。過去的研究證實p63可在各種上皮組織的發育、分化和形態發生上起重要的作用。在新研究中，LeBoeuf對p63的下游靶基因的表達進行了檢測，他發現p63激活基因在HDAC突變胚胎可正常表達，然而那些正常情況下受到p63抑制的基因則出現了異常。LeBoeuf還發現HDACs可作用于p63抑制基因的上游調控序列使該區域的組蛋白去乙酰化。

    那么，HDAC突變又是如何導致表皮發育障礙的呢？Millar解釋說受到p63抑制的基因具有抑制細胞分裂和誘導細胞老化的功能。在HDAC突變（p63突變）的細胞中，這些細胞分裂抑制蛋白變得活躍，通過抑制祖細胞層的分裂和自我修復阻斷表皮發育。“p63阻斷這些基因表達是非常重要，”Millar說：“如果其出現異常，皮膚就無法正常發育。”

    此外，Millar研究小組還發現HDACs還可以抑制p63相關蛋白p53的活性。當研究人員敲除小鼠中的HDAC時，阻礙干細胞增殖的胚胎基因不再受到抑制，其表達顯著增強。 “新研究結果表明HDAC抑制劑有可能成為以未分化胚胎樣細胞為特征的某些皮膚癌的有效治療方法，“Millar說：“目前尚無這方面的抗腫瘤試驗開展，這或許將成為我們未來的一個研究方向。”

來源：生物通