導讀：歐盟GMP與我國現(xiàn)行GMP在無菌藥品方面的不同要求  歐盟對無菌藥品生產(chǎn)的管理較嚴，歐盟GMP附錄1就是針對無菌藥品的生產(chǎn)而設立的，共有93條，現(xiàn)將其與我國現(xiàn)行GMP的不同之處作專門列舉。 

1、關于生產(chǎn)環(huán)境方面 

（1）歐盟GMP將無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)分為4個級別： 

*為高風險操作區(qū)。如灌裝區(qū)，放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配/連接操作的區(qū)域，通常用層流操作臺（罩）來維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36～0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證； 

B級指無菌配制和灌裝*區(qū)所處的背景區(qū)域；

 C、D級指生產(chǎn)無菌產(chǎn)品過程中重要程度較次的清潔操作區(qū)。 

（2）潔凈區(qū)的設計必須符合相應的“靜態(tài)"標準，以達到“動態(tài)"的潔凈要求?！办o態(tài)"是指安裝已經(jīng)完成并已運行，但沒有操作人員在場的狀態(tài)。而"動態(tài)"是指生產(chǎn)設施按預定工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員現(xiàn)場操作的狀態(tài)。 

（3）生產(chǎn)操作全部結束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20min（指導值）自凈后，潔凈區(qū)應達到表中的“靜態(tài)"標準。藥品或敞開容器直接暴露環(huán)境微粒動態(tài)測試結果應達到表1中*的標準。 

 （4）為了達到B、C、D級的要求，換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設備和操作人員數(shù)決定。 

2、潔凈區(qū)的要求和限度

應根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來決定此潔凈區(qū)的要求和限度。

3、微生物監(jiān)測 

    為了控制無菌操作區(qū)的生物狀況，應對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法等。 

 4、無菌藥品生產(chǎn)的專業(yè)技術 

 4.2隔離操作技術 

   采用隔離操作技術能zui大限度降低對操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)品被微生物污染的風險。隔離操作器和傳遞裝置的設計有多種形式。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應能保證相應區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設定標準。隔離操作器所采用的材料在某種程度上易被穿刺或易產(chǎn)生滲漏。傳輸裝置可設計成單門的、雙門的，甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)。

    隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于它們的設計及其應用。無菌操作的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應為D級。 

 4.2“吹灌封"技術 

    吹氣/灌裝/密封系統(tǒng)（簡稱“吹灌封"）是一套機械設備，從一個熱塑性顆粒吹制成容器到灌裝和密封，整個過程由一臺全自動機器連續(xù)操作完成。用于無菌生產(chǎn)的“吹灌封"設備本身裝有*空氣風淋裝置，操作人員在按A、B級區(qū)要求著裝的條件下，該設備可以安裝在潔凈度至少為C級的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境微粒和微生物均應達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應達到標準。而用于生產(chǎn)zui終滅菌產(chǎn)品的“吹灌封"設備至少應安裝在D級環(huán)境中。 

   5、zui終滅菌產(chǎn)品 

    原料和大多數(shù)產(chǎn)品的準備、配制至少應在D級區(qū)進行，以降低粒子和微生物污染的風險，并與過濾及滅菌操作的要求相適應。微生物污染風險比較高時，如容易長菌的產(chǎn)品、配制后要等相當長時間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在C級環(huán)境中進行。 

    zui終滅菌產(chǎn)品的灌裝應至少在C級區(qū)進行。當產(chǎn)品受環(huán)境污染的風險比較大時，例如灌裝速度慢或容器是廣口瓶、或產(chǎn)品須暴露數(shù)秒鐘方可壓塞，這些都必須在C級區(qū)內(nèi)局部*條件下灌封。軟膏、霜劑、懸濁液以及乳劑一般應在C級區(qū)配制和灌封，然后作zui終滅菌。 

   6、無菌制備 

    清洗后的物料應當至少在D級區(qū)處理。除在配制后須滅菌或除菌過濾的產(chǎn)品外，無菌原料、物料的處理應在B級區(qū)內(nèi)局部*的條件下進行。 

    在生產(chǎn)加工過程中須無菌過濾的藥液必須在C級區(qū)內(nèi)配制；配制后不作除菌過濾的產(chǎn)品，藥液的配制應在B級區(qū)內(nèi)局部*的條件下進行。 

    無菌制備的產(chǎn)品，其處理和灌裝必須在B級區(qū)內(nèi)局部*的條件下進行。 

 7、人員

    除了已規(guī)定的人員教育及衛(wèi)生總體要求外，歐盟GMP還有具體要求，如各潔凈區(qū)的著裝要求說明如下： 

    （1）D級區(qū)。應將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋，應穿普通的工作服和合適的鞋子或鞋套。應采取適當措施，以避免將潔凈區(qū)外的污染引入本區(qū)。 

    （2）C級區(qū)。必須將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋，應穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男蛐?。這類服裝應不脫落纖維或微粒。 

    （3）A、B級區(qū)。應當用頭罩將頭發(fā)以及胡須等相關部位全部遮蓋住，頭罩應塞進衣領內(nèi)，應戴口罩以防散發(fā)液滴。應戴經(jīng)滅菌且未上滑石粉的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲管應當塞進腳套內(nèi)，袖口應塞進手套內(nèi)。同時，著裝應不脫落纖維或粒子，并能滯留身體散發(fā)的粒子。 

   8廠房 

    除已知總體要求外，還明確：（1）吊頂應作密封處理，防止來自上方的污染；（2）無菌生產(chǎn)的A、B級區(qū)內(nèi)禁止設置水池與地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，機器設備或水池與地漏不應直接相連。潔凈要求較低區(qū)域的地漏應設水封，防止倒流；（3）應設送風故障報警系統(tǒng)。 

   9衛(wèi)生 

    應監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，稀釋液應存放在事先清潔過的容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定期限（經(jīng)滅菌的除外）。*和B級區(qū)應使用無菌的消毒劑和清潔劑。潔凈區(qū)的熏蒸有助于降低死角的微生物污染。

    10滅菌 

    歐盟GMP非常重視無菌藥品生產(chǎn)的zui關鍵工序，附則1中有系統(tǒng)闡述： 

    （1）所有的滅菌工藝都應驗證。特別注意那些在現(xiàn)行歐洲藥典中沒有收載的滅菌方法或者被滅菌產(chǎn)品不是一種簡單的水溶液或油溶液時所采用的滅菌方法?？赡軛l件下，應盡量采用熱力滅菌法。任何情況下，所采用的滅菌工藝必須同時獲得注冊和安監(jiān)這兩個部門的認可。 

    （2）任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過物理檢測手段和必要時的生物指示劑試驗，來驗證其對產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌品的所有部位有無達到設定的滅菌要求。應對工藝的有效性定期進行再驗證（1年至少1次）。設備有重要變更后，應進行再驗證。應保存再驗證的結果和記錄 

    （3）應將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補充手段。應按供貨商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗來確認其質(zhì)量。 

    （4）使用生物指示劑時，應采取嚴格措施，防止由其所致的微生物污染。同時，歐盟GMP共記載了熱力滅菌、濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、非zui終滅菌藥品的除菌過濾，并明確對環(huán)氧乙烷滅菌方法提出“只有在其他滅菌方法不能采用時方可采用本法。對輻射滅菌方法提出紫外光照射，通常并不是一種可行的滅菌方法" 。

    2.11無菌產(chǎn)品的zui終處理 

    無菌灌裝的抗生素瓶在完成軋蓋前，尚未形成完整的密封系統(tǒng)。因此，應在*保護下直到完成軋蓋。由于抗生素瓶的軋蓋會產(chǎn)生大量的非活性微粒，因此，軋蓋機應有單獨房間并有適當?shù)呐棚L。軋蓋間在動態(tài)條件下可能達不到*的標準，但其微生物指標應符合規(guī)定標準。