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上海酶聯生物研究所
上海酶聯生物研究所
閱讀：423發布時間：2012-10-25
來自中國廈門大學和美國科羅拉多大學的兩個研究小組在肝細胞中發現了乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）的兩種主要靶標。這項發現可能導致人們開發出新的方法來治療*當前大約感染這種病毒的4億人中一些人所患的肝病。科羅拉多大學教授薛定說，科學家在過去三十多年一直都在尋找HBV的細胞靶標。HBV感染促進肝炎、肝硬化和肝癌產生，而且能夠通過血液、體液、不安全性行為和未消毒的針頭進行傳播，此外被感染的母親在分娩過程中也能夠傳染給子女。薛定教授說，一段時間以來，科學家們就已知道HBV編碼一種致病的促進腫瘤產生的蛋白HBx，但是它的作用機制何在很大程度上仍是個未知數。在兩項新的研究中，薛定教授和他的同事們在人細胞中證實HBx的宿主靶標是兩種小分子蛋白Bcl-2和 Bcl-xL。已知這兩種蛋白是細胞死亡抑制劑，但是人們之前并不知道它們參與HBV感染。
HBx使用一種特殊的基序---它是一小段氨基酸序列，類似于在一些導致細胞死亡的蛋白中發現的序列---來與靶標Bcl-2和Bcl-xL相互作用，促進宿主細胞中鈣離子水平提高。薛定教授說，鈣離子水平提高隨后觸發病毒HBV復制和細胞死亡。當研究人員讓這種基序發生基因突變時，HBx結合到Bcl-2和 Bcl-xL蛋白上，并阻止病毒復制。類似地，當人肝細胞中Bcl-2或Bcl-xL蛋白被敲降或功能減弱時，HBx更不能夠導致被感染的細胞內的鈣離子水平增加和病毒復制。在其中一項研究中，研究人員利用秀麗隱桿線蟲（C. elegans）鑒定出HBx的宿主靶標。他們證實HBx通過一種被稱作CED-9的蛋白能夠誘導秀麗隱桿線蟲中的細胞死亡，這就模擬了HBV感染人肝臟的早期階段。
之前的研究已證實秀麗隱桿線蟲蛋白CED-9是人蛋白Bcl-2的同源物---在不同動物中的一種不同蛋白，但有類似的功能。盡管線蟲與人之間存在顯著性的差別，但是科學家們估計35%的秀麗隱桿線蟲基因擁有人的同源物。這兩項研究都證實如果讓這個短的HBx基序發生兩個突變，那么它就喪失結合到Bcl-2蛋白家族成員的能力。這就*阻止病毒復制和HBx表達導致的宿主細胞死亡。薛定教授說，盡管干擾素和抗病物被用來治療一些慢性HBV攜帶者，但是當前還沒有有效的方法來治療他們。在大多數HBV感染發生的發展中國家，這些治療方法要么不能獲得，要么過于昂貴。因此，這些新的研究發現可能在被HBV感染的病人治療上產生深刻的臨床意義和藥物開發上的意義。
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