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上海酶聯生物研究所
上海酶聯生物研究所
閱讀：242發布時間：2012-8-31
*內酯醇是中藥*的主要生物活性成分，具有包括抗腫瘤在內的多重生物學作用。中科院上海藥物研究所繆澤鴻課題組、李援朝課題組、丁健課題組與意大利博洛尼亞大學Giovanni Capranico實驗室合作，在*內酯醇及其衍生物的抗腫瘤作用和機制研究中取得階段性進展。
在闡明C14β位羥基取代的*內酯醇衍生物具有選擇性體內抗腫瘤作用 （J Med Chem. 2009; 52: 5115–5123） 的基礎上，研究發現*內酯醇可升高細胞內低氧誘導因子1α（HIF-1α）水平卻降低其轉錄活性，與其抗腫瘤作用相關 （Mol Cancer. 2010; 9:268）。已有研究顯示，*內酯醇可以與通用轉錄因子TFIIH大亞基XPB直接結合，并引起RNA聚合酶II（RNAPII）大亞基Rpb1降解。
研究人員還受邀撰寫*內酯醇專題綜述，系統總結了*內酯醇的結構修飾、構效關系、作用與機制以及臨床開發的研究進展 （Nat Prod Rep. 2012; 29: 457-475
該合作研究深入揭示了*內酯醇作用于這一核心靶點的分子基礎和意義。*內酯醇降低Rpb1水平與其細胞毒活性緊密相關，即阻滯RNAPII于基因的啟動子處，減少基因啟動子和外顯子處染色質結合的RNAPII，增加Rpb1羧基末端結構域的磷酸化 （5位*） 和泛素化。蛋白酶體抑制劑或CDK7抑制劑可減低*內酯醇降解Rpb1的能力。研究人員由此發現*內酯醇觸發CDK7介導RNAPII降解的新模式，提出了*內酯醇結合XPB、降解RNAPII的通用機制。該機制可以很好地解釋*內酯醇包括其強效抗腫瘤在內的多重治療學特性 （Cancer Res.2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006）。
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