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上海酶聯生物研究所
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閱讀：856發布時間：2011-5-23
生物大分子要發揮功能，必須滿足兩個條件。*，凡要發揮功能和活性的生物大分子必須具有特定的，自身*，相對穩定的三級結構。第二，結構運動。任何的破壞促使沒有穩定的三級結構和結構運動，生物大分子是很難發揮生物功能或活性的。那么，結構生物學研究什么呢？按我的看法，是以生物大分子三級結構的確定作為手段，研究生物大分子的結構功能關系，探討生物大分子的作用機制和原理作為研究目的。結構生物學是近代生物學發展過程中，定量闡明生命現象的一門科學，這個是我對的看法。生物大分子的三級結構和結構功能研究的已經成為生命科學當前的前沿和帶頭學科。
目前用于研究生物大分子三維結構常用的實驗手段有X射線晶體學、核磁共振、電子顯微學、原子力顯微鏡以及X射線小角散射等。
對生物大分子三級結構的測定以及結構運動研究是用什么手段呢？zui主要是X- 射線晶體衍射方法- 蛋白質晶體學，其次是多維NMR核磁共振，第三是電鏡晶體學和電鏡三維重組。這三大手段每一個都能獨立、完整地測定生物大分子在原子分辨水平的三維空間結構。但是其它的譜學，包括中子衍射, 都是非常重要的結構測定方法,不但輔助了結構和結構運動的研究，特別是運動的研究，動力學方面等等，所以其它譜學是一個不可忽略的結構測定手段。當然我會覺得，X-射線晶體衍射方法-蛋白質晶體學無論過去，現在或將來恐怕都會是主要的方法。
1895年倫琴發現了X-射線后，在這一百多年間，X-射線對結構的研究發揮著不可磨滅的功能。沒有倫琴的X- 射線，就沒有今天的X-射線晶體學。1912年勞埃發現晶體的晶格恰好是X-射線波長的變體，可以作為光柵，能夠產生衍射，為晶體結構掀起了一個新的紀` 元。22 年后，Bernal 和Crowfoot 兩位諾貝爾獎獲得者，Bernal 是Crowfoot 的老師，在1934 年就成功地獲得*張蛋白質（*） 單晶體的X射線衍射照片。小分子如金屬，無機或有機分子的衍射相位問題很早已經解決。而蛋白質這么大的分子的衍射相位問題，由于分子太大，原子數目太多無法解決。1953 年，Perutz 發現了解決蛋白質晶體衍射的相位問題，即同晶置換法，相位可以說是衍射的要害。1957 年Kendrew 和1959 年Perutz 分別獲得了肌紅蛋白和血紅蛋白的低分辨率結構。就在這期間，Watson和Crick共同建立了DNA雙螺旋的三維結構。1957-1959 年間，蛋白質和DNA 的三維結構就被成功建立了，為分子生物學立下了汗馬功勞，開創了分子生物學的前沿，也孕育了的誕生。1957年到1967 年的十年里，隨著*結構被發現之后，這是繼肌紅蛋白和血紅蛋白之后的第三個蛋白質結構。之后一系列的蛋白酶結構應運而生，而且是獲得比較高的分辨率。這個時候，蛋白質晶體學就不是在試探階段，而是已經成為一門成熟的科學。六十年代末到七十年代，蛋白質晶體學從對生物大分子三維結構測定邁入生物大分子三維結構與其生物學功能之間的相互關系研究，這就是。2002 年諾貝爾獎得主庫爾特·維特里希在1985年*個用多維核磁共振NMR的方法確定了*個生物大分子的三維結構, 奠定了NMR 作為確定生物大分子的主要手段之一。80 年代是發展的迅猛時期，基礎研究不斷的取得重大發展的同時，應用研究就是在醫學和制藥學等方面起了推波助瀾的作用，已經成型。從80 年代到90 年代，一大批難度很高的蛋白質三維結構都被確定，進入了它的全盛時期，成為了一門很成熟的科學。
*，以蛋白質晶體學為主要手段，加上NMR等手段，生物大分子三維結構測定在高速度發展。第二，已經滲透到生命科學的各個領域。結構研究已由單一分子進入研究分子之間相互作用的復合物和分子體系的結構。例如，03/1/1 在蛋白質數據銀行PDB 已經出來原子分子水平的三維結構的原子坐標有19,900 套，用分子分類的話，多肽病毒 等有17,000，核酸有1,100，多糖18 等；用技術手段分類的話，蛋白質衍射的方法有16,000，NMR有3,000。但NMR的發展速度是驚人的。1990 年以前平均每天只可測定半個結構，97 年*每天平均發表兩個，當前是每天平均9個, 各位可以看到這個發展速度是非常快的。上很多難度高、意義重大的三維結構，均是在近十幾年突破的。
的迅猛發展，在后基因組時期必然會導致結構基因組學的崛起。盡管人類基因組計劃已經取得很大進展，但僅僅DNA的序列，是不足以說明復雜的生命現象。蛋白質功能是生物功能的主要承擔者，不僅僅取決于肽鏈和氨基酸序列，更決定于它的三維空間結構，基因測序是決定了整個基因組訊息的內容，而結構基因組計劃卻是試圖確定維持生命活動的細胞組成的分子生物學分子結構。可以說，結構基因組計劃是因為需要崛起的。估計人體有十多萬種不同的蛋白質，大概有數千種結構類型。但目前PDB的19,900 套結構里僅找到約400 種不同類型，遠遠還不能滿足我們對結構和功能的需要，也就無法滿足人們對生命現象的闡明需要。結構基因組學的目的，是大規模高速度的研究蛋白質的三級結構、功能及其間的關系，對象主要是人類基因組序列的表達產物。
* 佛朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森在DNA分子的結構研究上的貢獻而獲得了1962年諾貝爾生理學和醫學獎；
* 馬克斯·佩魯茨和約翰·肯德魯因為利用X射線晶體學研究了肌紅蛋白的三維結構而獲得了1962年諾貝爾化學獎；
* 多蘿西·克勞福特·霍奇金因為通過X射線晶體學確定了一些重要生化物質的結構而獲得了1964年諾貝爾化學獎；
* 亞倫·克拉格因為在利用電子晶體學測定生物物質的結構方面的貢獻而獲得了1982年諾貝爾化學獎；
* 赫伯特·豪普特曼和杰羅姆·卡爾勒因為在測定晶體結構的直接方法上的貢獻而獲得了1985年諾貝爾化學獎；
* 約翰·戴森霍費爾、羅伯特·胡貝爾和哈特姆特·*因為在解析光合作用中心的三維結構上的貢獻而獲得了1988年諾貝爾化學獎；
* 庫爾特·維特里希因為發明了利用多維核磁共振技術測定溶液中生物大分子三維結構的方法而獲得了2002年諾貝爾化學獎；
* 羅德里克·麥金農由于在細胞膜離子通道的結構和機理研究方面的貢獻而獲得了2003年諾貝爾化學獎；
* 羅杰·科恩伯格因為在真核轉錄的分子基礎研究上的貢獻而獲得了2006年諾貝爾化學獎。
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