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復旦大學發表Nature表觀遺傳學新文章
點擊次數：1328 發布時間：2014-11-13
來自復旦大學、中國科學院等機構的研究人員在新研究中揭示出了，從頭甲基化轉移酶DNMT3A自抑制以及組蛋白H3誘導DNMT3A激活的機制。研究結果發表在11月10日的《自然》（Nature）雜志上。
領導這一研究的是復旦大學上海醫學院，生科院的徐彥輝(Yanhui Xu)教授，其早年畢業于清華大學，2008年在復旦大學生物醫學研究院組建結構生物學實驗室。研究方向為染色質組裝和修飾的調控機制、腫瘤發生信號轉導通路、藥物先導化合物的設計和篩選（延伸閱讀：復旦大學Cell文章 ）。
DNA甲基化修飾作為一種重要的表觀遺傳修飾，能通過影響染色質結構，DNA構象、穩定性以及與蛋白質相互作用方式等，起到調控基因表達的作用。在維持正常細胞功能、遺傳印記、胚胎發育以及人類腫瘤發生中起著重要作用，是目前新的研究熱點之一。
在哺乳動物中，DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶（DNA-methyltransferase,DNMT）的作用下，以S-腺苷*（SAM）提供甲基供體，將其轉移到脫氧胞嘧啶環第5位碳原子形成甲基化脫氧胞嘧啶（5mC）的共價修飾。
哺乳動物中DNMT家族有5個成員，分別是DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L，但只有DNMT1、DNMT3A和DNMT3B 3種酶具有甲基轉移活性。DNMT3A和DNMT3B被稱為從頭甲基化轉移酶。哺乳動物基因組DNA甲基化是在胚胎發育過程通過DNMT3A和DNMT3B建立，并且甲基化模式隨發育階段和細胞類型各異。DNMT3L是DNMT3酶的一個無催化活性的旁系同源物，其可以促進DNMT3A的酶活性。
近期的一些研究確立了DNA甲基化與組蛋白修飾之間的，揭示出了一種由組蛋白引導DNA甲基化建立的機制。DNMT3A的ATRX–DNMT3–DNMT3L (ADD)結構域可以識別未甲基化組蛋白H3(H3K4me0)。在體外，組蛋白H3尾部可促進DNMT3A的酶活性，然而目前尚不清楚其分子機制。
在這篇文章中研究人員證實，DNMT3A以一種自抑制形式存在，組蛋白H3尾部以一種DNMT3L依賴性方式促進了它的活性。研究人員確定了自抑制形式的DNMT3A–DNMT3L和活化形式的DNMT3A–DNMT3L-H3復合物的晶體結構，其分辨率分別達到3.82和2.90埃。結構和生化分析結果表明，DNMT3A的ADD結構域與催化結構域（catalytic domain，CD）相互作用，通過阻斷它的DNA結合力，抑制了CD的酶活性。組蛋白H3(而非H3K4me3)可以破壞ADD–CD互作，誘導ADD結構域大幅度移動，由此解除DNMT3A的自抑制。
這些研究結果揭示出了DNA甲基化的另一個調控層面，確定了DNMT3A主要是當存在未甲基化的H3K4時在適當的靶位點被激活，并強有力地證實了在整個哺乳動物基因組中H3K4me3與DNA甲基化之間的負相關性。新研究提供了從頭甲基化轉移酶在zui初的基因組定位后意想不到的自抑制和組蛋白H3誘導其活化的一些新見解。