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Nature發(fā)布細胞轉分化研究新突破
點擊次數：593 發(fā)布時間：2014-7-4
骨髓移植可以挽救生命，然而大部分需要接受移植的患者，尤其是那些來自少數民族的人缺乏合適的供體。稱作為造血干細胞（HSCs）的血細胞前體細胞是移植的基礎，通過靜脈注射它們可以遷移植入到骨髓中，更新每種血細胞譜系（延伸閱讀：Nature新文章：干細胞衰老的分子開關）。生成患者來源的造血干細胞是解決供體缺乏的一種潛在策略。然而由于移植工程干細胞存在的一些問題，以及難于維持實驗室培育細胞的造血“干性”，這一策略一直受阻。在發(fā)表于7月2日《自然》（Nature）雜志上的一篇新論文中，來自美國Weill Cornell醫(yī)學院的研究人員描述了一種可繞過這些問題生成造血干細胞的新方法。
干細胞生物學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）和高橋和敏(Kazutoshi Takahashi)在他們的開創(chuàng)性試驗中，曾將皮膚成纖維細胞重編程至一種“復原”（reset）狀態(tài)。研究人員確定了4種轉錄因子的組合可以誘導出*的細胞去分化。這些稱作為誘導多能干(iPS)細胞的重編程細胞，理論上可以分化所機體內所有的細胞類型。然而，由于對體外細胞編程所需的復雜信號缺乏了解，研究證實將iPS細胞分化為功能性的成體組織是一個挑戰(zhàn)。因此造血干細胞分化實驗方案往往生成的是胚胎樣的血細胞，其不能有效地移植到骨髓中。
另一種策略是繞過多能細胞階段，將成體細胞直接重編程為另一種細胞譜系。科學家們已經成功地將成體成纖維細胞重編程為幾種細胞類型，其中包括神經元、心肌細胞和干細胞。去年，研究人員利用四種轉錄因子(Gata2, cFos, Gfi1b and Etv6)在體外將小鼠成纖維細胞重編程為表達HSC表面標記物的細胞，并證實其可以分化為血細胞的祖細胞。但這些重編程細胞液不能在移植后有力地植入到骨髓中。
在胚胎發(fā)育過程中，HSCs是由排列于主動脈上的血管細胞所生成，在它們的一生中這些細胞需要來自血管床（微環(huán)境）的持續(xù)信號來維持自身及功能。Vladislav M. Sandler等人認為，通過利用與HSCs具有相似發(fā)育起源的一種細胞類型，將這些細胞培養(yǎng)于與體內類似的微環(huán)境中，他們有可能能夠提高直接重編程的效率，維持誘導HSCs (iHSCs)的自我更新能力。
在這篇文章中，Weill Cornell醫(yī)學院的研究人員證實將四種轉錄因子FOSB、GFI1、RUNX1和SPI1（稱作為FGRS）轉導到高度純化的人類非生血(non-haemogenic)臍靜脈內皮細胞或成體皮膚微血管內皮細胞中，隨后將它們放在無血清的血管微環(huán)境單層細胞上培養(yǎng)，可誘導生長出自我更新的iHSCs。此外，他們證實在和再次移植后這些iHSCs能夠持久地植入到免疫缺陷小鼠中，長期生成成熟的血細胞。
條件性地表達FGRS轉基因，結合血管誘導激活了內源性FGRS基因，賦予了iHSCs與自我更新的HSCs相似的轉錄和功能譜。這項研究揭示出了來自微管微環(huán)境的一些誘導信號在協調和維持造血細胞定向分化中的作用，并為利用自體造血干細胞移植治療遺傳性和后天的血液疾病帶來了新希望。