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汕頭大學Nature子刊報道食道鱗癌新進展
點擊次數：580 發布時間：2014-3-7
在2014年2月28日的Nature屬下醫學生命科學期刊《Cell Death and Disease》上在線發表的一項研究中，汕頭大學醫學院張灝教授帶領的研究小組，調查了二甲雙弧對人食管鱗狀細胞癌（ESCC）細胞的體外和體內作用。發現二甲雙弧可選擇性地抑制人類ESCC細胞的生長，還能誘導ESCC凋亡細胞死亡和抑制細胞增殖。此外，二甲雙弧還能觸發自噬。
抗糖尿病藥物*（metformin）為雙胍類口服降血糖藥，與II型糖尿病患者許多癌癥風險的降低和預后改善有關，在糖尿病患者中具有良好的安全記錄，二甲雙弧的抗腫瘤和預防作用的臨床評價，繞開了傳統的I期評估，直接進入了幾種癌癥的第二和第三階段臨床試驗。有越來越多的流行病學調查和臨床前試驗報道了二甲雙弧抗腫瘤作用的多種機制，不同的機制在不同組織和不同類型癌癥中發揮重要的作用。
食管鱗狀細胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是第三大zui常見的消化道惡性腫瘤，是世界上癌癥死亡的第六大原因之一。目前，這種致命的疾病還沒有有效的預防和治療策略。然而，二甲雙弧對ESCC的作用還未得到充分的研究，特別是，二甲雙弧對ESCC如何發揮其抗腫瘤作用，其中的機制尚未調查。
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ESCC是一種炎癥性惡性腫瘤，在這種疾病中，炎性信號通路發生異常。轉錄因子信號轉導分子和轉錄因子3（Stat3）的激活劑，是許多致癌和炎性信號通路的交匯點，包括細胞因子、生長因子和致癌基因。Stat3在炎癥驅動的腫瘤發生過程中發揮關鍵作用，尤其是ESCC，其異常的持續激活是疾病的一個信號。此外，Stat3通過調控細胞增殖和細胞凋亡，參與細胞的生長和存活。Stat3已經成為一種很有前途的癌癥療法分子靶標。然而，二甲雙弧是否通過ESCC細胞中的炎癥相關機制發揮其抗腫瘤作用，仍然是未知的。
另一方面，大多數已發表的針對二甲雙弧抗腫瘤作用的研究，主要集中在抑制細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡。也有報道指出，二甲雙弧能夠引起自噬，表明二甲雙弧參與協調細胞生存和生長之間復雜的相互作用。了解二甲雙弧引起的細胞凋亡和自噬之間的相互作用，可以發現新的癌癥治療靶點，提高治療效率。
當前，還沒有關于二甲雙弧對自噬產生影響，以及ESCC細胞內自噬和細胞凋亡之間相互作用的數據。在這項研究中，研究人員調查了二甲雙弧在體外和體內對人類ESCC的作用。特別是，他們檢測了Stat3信號在二甲雙弧介導的細胞凋亡和自噬之間互動中所發揮的作用。
研究人員從汕頭大學醫學院腫瘤醫院的36名ESCC患者中，獲取了病理樣本及相鄰的非腫瘤組織。汕頭位于中國南方的潮汕沿海，在2009年3到9月份，被認為是食道癌的一個高發區。細胞培養后，分別進行了Western blot分析、GFP-LC3分析、免疫組化、免疫熒光檢驗法和TUNEL分析。
結果發現，二甲雙弧可選擇性地抑制人類ESCC細胞的生長，而不是永生化非癌食管上皮細胞。二甲雙弧還能誘導ESCC凋亡細胞死亡和抑制細胞增殖。除了細胞凋亡，二甲雙弧還能觸發自噬。自噬的藥理學或基因抑制，使ESCC細胞對二甲雙弧誘導的凋亡細胞死亡非常敏感。二甲雙弧*械地滅活了Stat3的信號轉導因子、激活因子和下游的靶標Bcl-2。因此，小干擾RNA（siRNA）介導的Stat3敲除，增強了二甲雙弧誘導的自噬和細胞凋亡，并增強了二甲雙弧對細胞活性的抑制作用.
同樣，二甲雙弧也抑制Bcl-2原癌基因——細胞凋亡和自噬的抑制因子。Bcl-2的異位表達能夠保護細胞免于二甲雙弧介導的自噬和細胞凋亡。在體內，二甲雙弧能夠抑制Stat3活性和Bcl-2的表達，誘導細胞凋亡和自噬，抑制腫瘤的生長。總之，Stat3-Bcl-2通路的失活，通過促進細胞凋亡和自噬之間的串擾，引起了二甲雙弧誘導的ESCC的生長抑制。