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Nature子刊：研究發現罕見遺傳病神經鞘瘤的易感基因
點擊次數：900 發布時間：2013-12-27
在12月22日的Nature Genetics雜志上發表的一項研究中，阿拉巴馬大學伯明翰分校（UAB）的研究人員表明，一個稱作LZTR1的基因突變，使人更容易患上一種稱為神經鞘瘤的罕見疾病，這種疾病，會在神經通路附近形成多個稱為神經鞘瘤的腫瘤。
多個神經鞘瘤的形成，是一個人患上神經鞘瘤這種遺傳疾病的一個跡象，這種疾病是多發性神經纖維瘤的三大主要形式之一，另外兩種形式分別是多發性神經纖維瘤1和2。這種疾病之所以如此命名，是因為腫瘤起源于形成神經鞘的雪旺細胞，能夠隔離神經通路，在許多患者中導致嚴重的慢性疼痛。
到目前為止，內科醫生還不能將大多數患者確診為神經鞘瘤，即使他們表現出相關癥狀，因為在過去的研究中，這種疾病相關的基因突變，只能解釋大約50%的家族性病例和不到10%的散發病例。
在2007年進行的研究證實，SMARCB1中的可遺傳突變，會誘發神經鞘瘤疾病。此外，在每個腫瘤研究中都發現，神經鞘瘤表現出染色體22長臂的缺失，和多發性神經纖維瘤類型2（NF2）基因的不同突變。
盡管有這么多已知的細節，當前的研究，仍然不能解釋神經鞘瘤疾病的許多風險。一些研究團隊已經提出，還存在其它神經鞘瘤疾病易感基因，但是卻沒有任何發現。
UAB醫學基因組實驗室，專業從事各種形式神經纖維瘤疾病的遺傳學研究，他們選擇集中研究一小部分不含SMARCB1突變的神經鞘瘤腫瘤樣本，因此，這種實驗設計揭示了LZTR1的作用。
本文通訊作者、UAB醫學院醫學基因組實驗室主任、遺傳學系臨床遺傳學部門的教授Ludwine Messiaen博士說：“我們一直都在努力，想盡快找出這些疾病背后的遺傳機制，因為這樣做對于理解神經鞘瘤腫瘤的發展，和發現新的藥物治療極為重要。這非常中肯，因為只有一部分神經鞘瘤能被手術切除，而沒有神經學影響。目前，還沒有被廣泛接受的方法能夠治療這些患者中嚴重的慢性疼痛。"
這項研究，由Messiaen教授和波蘭格丹斯克大學的Arkadiusz Piotrowski構思和協調，zui終將染色體22q上的LZTR1基因，識別為一個全新的抑癌基因，這個基因能在無SMARCB1突變的患者中，誘發多個神經鞘瘤。結果出現在這些神經鞘瘤患者中，在他們的每個腫瘤中，也表現染色體22長臂缺失，和一個不同的體細胞NF2突變。
研究團隊發現，在來自16個無關的神經鞘瘤患者的25份腫瘤樣本中，顯示染色體22長臂缺失和不同體細胞NF2突變的所有腫瘤，也存在LZTR1突變，這更加說明，是這些因素的組合引起了這種疾病。
通過對染色體22上高度進化的保守序列，進行大規模并行測序（例如，下一代測序），研究人員發現了LZTR1突變。Messiaen說，LZTR1突變可能會在大部分的家族性和散發性神經鞘瘤患者中被發現，其易感性并不是由SMARCB1引起。的確，在6/6家族性和8/11散發性患者中發現了LZTR1突變。
兩個致病基因LZTR1和SMARCB1，顯示出與染色質重塑機制存在一個潛在的功能關聯，染色質重塑機制在細胞分化和對環境刺激的適應中發揮至關重要的作用。此外，我們知道，LZTR1和SMARCB1與脫乙酰化酶4（HDAC4）相互作用，HDAC4是組蛋白脫乙酰化酶抑制劑（一類新的抗腫瘤藥物）的一個靶標。目前的研究結果，將促進旨在為神經鞘瘤提供潛在療法的進一步研究。
這項研究成果也將具有更廣泛的影響，在zui近的一項獨立研究中也表明，LZTR1引起一部分多形性成膠質細胞瘤（腦瘤的zui嚴重類型）患者的腫瘤發展。
本研究的共同作者、UAB多發性神經纖維瘤臨床試驗聯盟的研究員、UAB遺傳學系主席Bruce Korf博士稱：“zui近的獨立研究表明，SMARCB1和LZTR1，與脫乙酰化酶4相互作用，組蛋白脫乙酰酶抑制劑是一種新興的抗腫瘤藥物。zui近有報道稱，這些藥物中的一種，稱為AR-42，能抑制神經鞘瘤和腦膜瘤細胞的生長。這為這種藥物作為神經鞘瘤疾病潛在療法的進一步檢測，創造了前景。