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骨保護素的臨床應用

2012-8-10  閱讀(3103)

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骨保護素(osteoprotegerin,OPG)是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)受體家族的新成員,zui初于1997年被兩個獨立的實驗室同時發現,也被稱為破骨細胞抑制因子(osclastogenesis inhibitory factor,OCIF),具有抑制破骨細胞的功能。近年來,隨著醫學研究人員與分子生物學研究人員及藥學研究人員的廣泛深入的合作,人們已經發現骨保護素在骨代謝中的作用機制;除此之外,骨保護素還在類風濕性關節炎、骨質疏松、動脈粥樣硬化、糖尿病、免疫系統疾病及腫瘤等疾病的治療中也具有舉足輕重的作用,臨床應用十分廣泛,越來越受到人們的重視

  1 OPG的發現、結構、功能及命名

  OPGzui早于1997年被兩家實驗室同時發現,命名為破骨細胞抑制因子(osclastogenesis inhibitory factor,OCIF),其他研究人員從不同的細胞系中行到腫瘤壞死因子受體樣分子-1(tumor necrosis factor receptor-like molecule-1,TNFR-1)和濾泡樹突狀細胞受體-1(follicular dendritic cell receptor-1,FDCR-1),經DNA文庫測序及氨基酸序列分析證明這些新的蛋白質分子都受同一基因編碼,后經美國骨與礦物質研究協會提議研究制定標準化命名,于2000年2月8日將以往發現的OPG、OCIF、TNFR-1、FDCR-1認定為一種因子的同名詞,將此蛋白質命名為OPG,并且和RANK(receptor activator of NF-κB)、RANKL(receptor activator of NF-κB ligand)結合起來,RANK為膜受體名稱,RANKL為配體名稱,OPG為誘餌受體名稱[8]。人類OPG基因位于染色體8q23-24,為一種可溶性的分泌型糖蛋白。OPG主要由三個部分組成,其氨基末端為富含半胱氨酸的配體結合域(CRD);羧基末端肝磷脂結合位點以及中間的2個死亡域同源區(DDH),CRD之間通過鏈內及鏈間二硫鍵連接在一起形成二聚體。OPG廣泛存在于人體多種組織內,在肝、心、肺、腎、胃、小腸、皮膚、腦、脊髓及骨骼中均有較高水平的表達。OPG的表達受多種因素的調控如體內的一些激素和細胞因子如甲狀旁腺激素、血小板衍生因子、Ca2+、腎上腺素等

  2 OPG在骨科疾病中的應用

  2.1 OPG作為骨轉換的標志物:研究發現絕經后婦女血清OPG水平隨著年齡的增加而增加,推測雌激素缺乏時破骨細胞功能活躍,骨吸收增加,骨丟失加快,刺激機體代償性骨形成增加,血清OPG相應增加。Hass[16]等采用骨活檢研究尿毒癥血透患者血清OPG水平與骨轉換之間的關系,結果表明:血清OPG降低和甲狀旁腺素的升高可以作為骨礦化減少的標志。研究還發現多發性骨髓瘤患者的血OPG水平降低,且OPG與I型前膠原羧基端前肽(carboxy-termical propeptide of type I procillagen,PICP)呈顯著正相關。OPG可以反映骨代謝水平,OPG降低時表示骨形成減少,絕經后骨質疏松中OPG升高,間接反映骨轉換增加,骨吸收大于骨形成。

  2.2 OPG用于治療骨質疏松:動物實驗表明:適量補充OPG可以預防去卵巢大鼠骨質疏松的發生[。zui近進行的兩項隨機對照臨床試驗評價了OPG-Fc蛋白對人骨代謝生化指標的短期效應:一項應用單劑量OPG治療52例絕經后婦女,隨訪發現治療后出現骨吸收的抑制,反映破骨細胞指標的尿脫氧吡啶諾林水平下降80%,反映成骨細胞指標的血清骨鈣素下降20%];另一項試驗對比了單劑量OPG和氨羥二磷酸二鈉對于28例骨髓瘤患者、26例乳癌骨轉移患者的治療作用,結果發現OPG相比氨羥二磷酸二鈉治療后尿中骨吸收指標N-opetide在乳癌患者中減少74%,在骨髓瘤患者中減少47%。上述試驗證明用OPG-Fc蛋白治療骨質疏松具有較好的安全性和有效性,如能獲得長期可靠的隨訪將是未來治療老年性骨質疏松的可喜的發展方向。

  2.3 OPG與人工關節置換術后的假體松動:人工關節置換術后發生的假體松動嚴重影響了關節置換手術的長期療效。研究表明:假體松動的發生與局部OPG的異常有關。Itonaga等從松動假體周圍假膜中分離巨噬細胞,體外培養并加入外源性RANKL,上述細胞被誘導轉變為多核破骨細胞樣細胞,OPG則可以抑制這一過程。Crotti等用免疫組化染色及反轉錄-多聚酶鏈反應(RT-PCR)技術對人工關節置換術后形成的假膜中相關基因的表達情況進行觀察,RANK、RANKL及OPGmRNA均在假膜中有較高水平的表達,而且許多RANK表達陽性細胞含有磨損顆粒;Kim[23]等對關節置換手術后關節松動的病例進行關節液的檢測后發現:松動組關節液中OPG含量明顯低于正常關節組,分析認為可能與破骨細胞大量分化與活化過程中OPG消耗過多有關。

  3 OPG在心血管系統疾病中的作用

  OPG可以在血管內皮細胞、平滑肌細胞中表達和釋放,IL-1和TNF-α刺激內皮和平滑肌細胞后可以有OPG的表達,成纖維生長因子(bFGF)、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)、血小板衍生生長因子(PDGF)也可調節OPG表達。OPG通過提高內皮細胞存活來防止炎癥細胞因子的血管損害作用。Zannettino[29]等對201例行冠狀動脈造影患者檢測血清中OPG,結果顯示:血清中OPG在冠脈狹窄的患者與冠脈無狹窄的患者相經顯著升高,多元Logistic回歸分析顯示血清中OPG與冠心病病變程度顯著相關。尸檢發現發生粥樣硬化斑塊破裂的纖維帽局部有大量的活化的巨噬細胞、泡沫細胞浸潤,提示為一種炎性反應:斑塊內炎癥細胞及共炎性產物對粥樣斑塊脂質中心的擴大、纖維組織完整性的破壞及細胞外基質的降解是造成斑塊不穩定、破裂的主要原因。通過對急性心肌梗死(AMI)、無癥狀的冠心病組及健康對照組的研究發現OPG在AMI患者ST段抬高在1 h時顯著升高,4周后雖有下降,仍明顯高于其他兩組,表明OPG/RANKL可能參與了AMI的發病,與粥樣斑塊破裂有關。

  4 OPG與轉移性骨腫瘤

  破骨細胞是體內*具有骨質破壞作用的細胞。研究提示:乳癌細胞表達甲狀旁腺相關肽(PTHrP),從而促進RANKL表達,抑制OPG的分泌。逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)、免疫組化及酶聯免疫吸附試驗(ELISA)分析腫瘤組織及非腫瘤組織、健康組織中的RANKL/OPG比,結果顯示:嚴重溶骨性破壞患者RANKL/OPG比值比健康對照組明顯升高,提示OPG表達降低和或RANKL表達增加與溶骨性破壞正相關,因此,惡性腫瘤骨轉移過程中骨組織破壞的主要機制是腫瘤細胞刺激破骨細胞促進骨吸收,導致骨組織發生溶骨性破壞,并從骨基質中釋放大量細胞因子,促進腫瘤細胞在骨組織中的存活,進而促進腫瘤細胞在骨組織中侵襲性生長,釋放出更多的細胞因子]。

  5 OPG與糖尿病

  許多研究證實,糖尿病患者血清OPG水平顯著高于健康人]。兩項研究觀察新診斷無血管并發癥的1和2型糖尿病患者血清OPG水平,治療前顯著高于年齡、性別相當的健康對照組,經治療后血糖下降,血清OPG也明顯下降,相關分析顯示血清OPG水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白A顯著相關。糖尿病患者OPG升高的原因目前還不清楚,可能造成OPG升高的原因不是高血糖而是胰島素的分泌不足或胰島素抵抗的HOMA-IR作用有關。糖尿病患者OPG升高另一種解釋是高血糖狀態下,炎性反應因子和促骨質疏松因子分泌增加,OPG對抗其作用而反應性增加。研究表明OPG與炎性反應因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、高敏C反應蛋白呈明顯正相關,且體外試驗表明炎性反應因子如(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6等可刺激血管內皮細胞和HVSMC分泌OPG的增加

  6 展望

  綜上所述,OPG通過對破骨細胞的調控在骨形成和骨吸收的過程中起到十分重要的作用,還在人類諸多疾病的發病中起到重要作用,如骨質疏松癥,心血管疾病,糖尿病,轉移性腫瘤等,此外OPG還在免疫系統疾病,強直性脊柱炎,類風濕性關節炎等多種疾病的病理機制中扮演著重要的角色,人們通過對OPG的研究已經對很多疾病有了深入的了解,為骨質疏松、骨創傷、人工關節置換、心血管疾病及糖尿病等疾病的治療提供了新的思路。隨著對OPG的深入研究以及分子生物學的進展,隨著臨床醫學與藥學的廣泛深層次合作,越來越多的有關OPG的理想藥物將會被逐漸開發出來,為臨床解決常規藥物及手術療法難以解決的一些難題,從而為人類疾病的治療掀開嶄新的一頁。

 

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