研究人員近日揭示出了由肝臟SirT1介導(dǎo)的、肥胖和癌癥進(jìn)展之間共享的一個分子機(jī)制。
肥胖是多種癌癥的危險誘因，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，介于1/3到1/4的癌癥病例都與肥胖有著直接的關(guān)聯(lián)。肥胖和超重患病率持續(xù)上升預(yù)計到2030年可導(dǎo)致50多萬人死于癌癥。盡管充分的研究證據(jù)已經(jīng)明確了肥胖和癌癥的關(guān)系，但目前對于這種傾向性背后的分子機(jī)制仍知之甚少。
NAD+依賴性的、Ⅲ型組蛋白去乙酰化酶SIRT1是代謝和腫瘤發(fā)生一個重要的控制節(jié)點。SirT1通過對其底物蛋白進(jìn)行去乙酰化修飾，參與了炎癥、衰老、癌細(xì)胞增殖和凋亡等一些細(xì)胞調(diào)節(jié)通路。有研究證實，它通過FOXO1調(diào)控了肝臟糖異生，通過PPARγ調(diào)控了白色脂肪重塑，通過PGC1α調(diào)控了線粒體生物合成，通過LXR調(diào)控了*代謝，并參與了其他的一些代謝過程。在癌癥生物學(xué)方面，SirT1可使得p53去乙酰化來削弱后者的腫瘤抑制功能，并有可能調(diào)控了Rb、E2F1、c-Myc和PARP-1。然而，到目前為止尚未找到一種統(tǒng)一的機(jī)制來解釋SirT1的代謝和腫瘤相關(guān)效應(yīng)。
Dbc1是SirT1的一個內(nèi)源性抑制子，預(yù)計調(diào)控了后者去乙酰化p53的能力，由此促進(jìn)了細(xì)胞周期阻滯、凋亡和衰老。此外，研究發(fā)現(xiàn)在各種類型的癌癥中Dbc1對SirT1的調(diào)控發(fā)生了改變，表明了Dbc1的腫瘤抑制因子樣功能。然而，目前尚沒有直接的證據(jù)證實Dbc1是一個腫瘤抑制因子。同樣的，有證據(jù)表明刪除Dbc1可以阻止飲食誘導(dǎo)的小鼠肝脂肪變性，但當(dāng)前對于這一效應(yīng)背后的機(jī)制尚不清楚。
研究人員報道稱意外地發(fā)現(xiàn)，遺傳刪除Dbc1導(dǎo)致了肥胖和胰島素抵抗。Dbc1缺陷促進(jìn)了SirT1依賴性的Scd1功能獲得，提高了血漿和組織不飽和脂肪酸的水平。通過刪除肝臟SirT1或是抑制Scd1活性可以逆轉(zhuǎn)Dbc1–/–小鼠的代謝異常。此外，他們還證實喪失Dbc1可破壞p53激活，用一種Scd1抑制劑處理容易罹患腫瘤的TP53–/–小鼠可通過減少腫瘤相關(guān)死亡而延長小鼠的生存期。
這些研究結(jié)果揭示出了通過消除對SirT1的抑制，獲得脂肪酸去飽和酶Scd1功能的一條共享的致肥和促癌機(jī)制。通過繪制出肥胖、胰島素抵抗和癌癥的一些疾病進(jìn)展信號通路，新研究為治療代謝綜合征相關(guān)的癌癥鋪平了道路。
