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廈門大學生科院教授：特異性NLRP3小分子抑制劑
點擊次數：517 發布時間：2017-10-19
廈門大學生科院鄧賢明教授課題組和細胞信號網絡協同創新中心協同單位中科大生命科學學院周榮斌、江維教授團隊合作在《The Journal of Experimental Medicine》發表了題為“Identification of a selective and direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders”的研究論文。 NLRP3炎癥小體是由胞內固有免疫受體NLRP3、接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1作為核心組成的多蛋白復合物，該復合物組裝能夠誘導促炎因子IL-1b和IL-18等的成熟和分泌，從而促進炎癥反應發生。NLRP3炎癥小體活化與多種人類疾病的發生密切相關，包括穆-韋二氏綜合征(MWS)、家族性寒冷型自身炎癥性綜合征(FCAS)、慢性幼兒性神經皮膚關節綜合征(CINCA)以及2型糖尿病等。
研究團隊通過篩選和構效關系優化獲得了有效抑制NLRP3炎癥小體的小分子化合物（CY-09），進一步分子機制研究闡明CY-09直接靶向NLRP3蛋白，結合在NLRP3蛋白的ATP結合區域，從而抑制其ATP水解活性，繼而抑制其多聚化、后續炎癥小體復合物的組裝和IL-1b的產生。同時，CY-09特異性抑制NLRP3炎癥小體活化，對其它的炎癥小體或者NF-kB等促炎信號通路的活化沒有影響。
CY-09具有優異的生物利用度（F% = 72% in mice），在NLRP3相關的疾病小鼠模型中取得很好的治療效果，包括在穆-韋二氏綜合征(MWS)動物模型中，CY-09能有效提高小鼠的生存率；在2型糖尿病小鼠中，CY-09可逆轉糖尿病的發生，起到減輕體重，降低血糖和改善胰島素抵抗的效果。
這項工作報道了*通過直接作用于NLRP3蛋白特異性抑制NLRP3炎癥小體的小分子抑制劑（CY-09），驗證了NLRP3有望作為潛在的藥物靶標，為發展針對NLRP3炎癥小體相關疾病的靶向藥物提供了先導化合物。 周榮斌、江維教授研究團隊*從事固有免疫活化和炎癥發生的細胞和分子機制以及炎癥在T2D等疾病發生中的作用和機制研究。鄧賢明教授研究團隊*從事靶向小分子藥物的發現研究。在細胞信號網絡協同創新中心培育過程中，積極開展校際合作，中科大生命科學學院周榮斌、江維教授團隊和我院鄧賢明教授團隊形成了優勢互補的學科交叉團隊，有力推動了該項合作研究。該論文的主要工作由姜華、何鴻賓、*等研究生共同承擔，中科大生命科學學院、廈門大學生科院、*強磁場科學中心等單位合作完成，通訊作者為周榮斌教授、鄧賢明教授和江維教授。該研究得到了國家自然科學基金委和*的資助。